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2021-2021肝癌免疫治疗药物汇总及展望(完整版) 晚期肝细胞癌生存期短，治疗手段有限，靶向药物的应用实现了晩期 肝癌系统性治疗的突破，免疫治疗的曙光初现则再次打开了希望之门， 但针对目前免疫药物在肝癌中使用现状及其临床数据，以及免疫药物 未来的发展方向许多临床医师心存疑惑。近日，国际顶级临床肿瘤期 刊JAMA 纣在线发表了综述,系统介绍了近年来用于晚期肝 细胞癌治疗的免疫药物和疗效数据，以及生物标志物在肝癌中的应用， 并讨论了针对部分介导肿瘤免疫抑制信号通路的药物联合免疫治疗的 策略。 既往治疗捉襟见肘，免疫治疗迎来曙光 肝细胞癌(HCC )是发病率和死亡率均很高的恶性肿瘤,晚期HCC 生存时间非常短，治疗手段极为有限。以索拉非尼(sorafenib )为代 表的多激酶抑制剂(mTKI)打破了全身治疗的僵局，目前获批应用于 临床的靶向药物还有乐伐替尼(lenvatinib )、瑞戈非尼 (regorafenib )、卡博替尼(cabozantinib )和雷莫芦单抗 (ramucirumab , VEGFR2单抗)。靶向治疗对于晩期HCC治疗具 有里程碑式的意义，但其疗效仍有很大提升空间，以索拉非尼为例， 推动其获批的in期随机对照“SHARP”研究表明，索拉非尼对比安慰剂 仅仅OS延长了 2.8个月(10.7个月VS 7.9个月)⑴。晚期HCC 亟需更加有效更多样化的治疗选择。近几年来，针对程序性细胞死亡 蛋受体（PD-1 ）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 （ CTLA-4 ）的免 疫检查点抑制剂（ICB ）在恶性肿瘤治疗领域获得快速发展，目前已有 ICB获批HCC的二线以上治疗，更多的ICB药物正在逬行热火朝天的 研发或试验中。本文将汇总近年来用于HCC治疗的ICB和临床数据, 以及能预测疗效的生物标志物的应用，并讨论针对已知的介导肿瘤免 疫抑制的信号通路在HCC免疫治疗中的策略。 晚期HCC治疗ICB药物及临床数据汇总 目前已经被美国FDA批准可用于晩期HCC治疗的ICB的药物主要为 帕博利珠单抗（pembrolizumab , PD-1单抗）,那武尤利单抗 （nivolumab , PD-1 单抗），伊匹木单抗（ipilimumab , CTLA-4 单抗）和阿替利珠单抗（atezolizumab , PDL-1单抗）。获批的方案 和适应证主要为以下四个：1 ）那武尤利单抗单药用于晚期肝癌二线治 疗（2021 ）〔2】；2 ）那武尤利单抗+伊匹木单抗双免疫疗法用于晚期 HCC二线治疗（ 2021 ）〔3】；3 ）帕博利珠单抗单药用于晚期肝癌二线 治疗（2021）^1; 4）阿替利珠单抗+贝伐珠单抗用于晚期HCC —线 治疗（ 2021 ）⑸。这些ICB单药或者联合治疗在晚期HCC的I /□/ HI期临床试验中均表现出了一定疗效。 CheckMate 040研究数据表明对于索拉非尼经治晚期HCC患者，那 武尤利单抗单药ORR为18.7%，中位。S为1 5个月，那武尤利单抗 +伊匹木单抗双药联合方案ORR可达33% ,中位OS为23个月。对 于未经索拉非尼治疗的晚期HCC患者,那武尤利单抗单药ORR为 22.5% ,中位。S达到了 29个月。另一项KEYNOTE-224硏究的数据 显示帕博利珠单抗用于索拉非尼经治的晚期HCC患者QRR为17% , 中位OS达到13个月。 尽管在I /II期研究中帕博利珠单抗和那武尤利单抗表现出了客观的 疗效，但遗憾的是在m期硏究中二者作为一线方案未能达到设定的主 要终点。CheckMate 459研究对比了那武尤利单抗和索拉非尼作为 晚期HCC -线治疗的疗效和安全性，主要终点中位OS未能达到有效 差异设定值（HR = 0.85 ；P=0.9），但显示出延长OS的趋势（16.4 个月vs 14.7个月）。次要终点ORR两组分别为15%和7% ,那武 尤利单抗还取得了 4%的完全缓解（complete response,CR ）-在 KEYNOTE-240这一HI期随机对照硏究中，帕博利珠单抗对比安慰剂 用于索拉非尼经治的晚期HCC患者也未能达到OS和PFS的设定终 点。两组的OS分别为13.9个月和10.6个月^/?=0.78;P=0.2）,PFS 分别为3.0个月和2.8个月（HR = 0.7P=0.2）。两组次要终点ORR 分别为18.3%和4.4%。另一项帕博利珠单抗对比安慰剂用于索拉非 尼经治的亚洲晚期HCC患者的KEYNOTE-394研究正在进行中,数 据有待揭晓。 联合其他药物可能是提高ICB疗效的的一个有效策略，在 IMbrave150这一m期随机对照研究中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 （VEFG单抗）的联合方案对比索拉非尼一线治疗晚期HCC患者取得 了振奋人心的数据，