动物模型在肺动脉高压治疗中的评价.pptVIP

Simvastatin 可改善低氧诱导的大鼠的肺动脉高压 Girgis et al 2003 Schermuly et al. 2005 Imatinib 可改善低氧诱导的小鼠的肺动脉高压 低氧所导致的遗传变异 Pulmonary artery pressure (mmHg) 10 20 30 40 50 WKY F344 F1 F2 Lima Mexico City La Paz La Oroya Morococha Chengdou Yushu Lhasa Leadville Denver Bogota Cerro de Pasco Madou 10 15 20 25 30 0 1000 2000 3000 4000 5000 Altitude (m) Xining Pulmonary artery pressure 啮齿类 人类 优点 真正的病理因素刺激 广泛应用于多种哺乳动物 有利于分析影响易感性的各个因素 有利于血管反应分子的检测 缺点 缺乏炎症 重构较轻缓 慢性低氧诱导的肺动脉高压 野百合碱的作用机理 MCT-pyrrole vascular leak platelet aggregation Migration/ proliferationof SMC‘s Adhesion molecules (VCAM, ICAM) Self-sustaining autonomous paracrine/ autocrine network ?De novo‘ muscularization vessel remodelling MCT SMC‘s produce collagen, elastin, proteoglycans, MMP‘s, PDGF.... Secretion of growth factors/ cytokines 大鼠野百合碱诱导的肺动脉高压模型 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Pressure (mmHg) 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 RV/LV+IVS ratio Mean PAP Mean Systemic BP RV/LV+IVS control 1w 2w 3w 4w Mean PAP Mean Systemic BP RV/LV+IVS Schermuly et al. 2005 Hess et al 1996 Bosentan STI571 大鼠野百合碱诱导的肺动脉高压模型 MCT 42 days/ BAY 41-2272 MCT 42days/ BAY 58-2667 Control MCT 42 days 30μm 30μm 30μm 30μm 大鼠野百合碱诱导的肺血管重构 野百合碱诱导的肺动脉高压-存活率研究 Schermuly et al. 2005 野百合碱诱导的肺动脉高压并肺切除术 新内膜形成 White et al 2007 肺切除术大鼠注射野百合碱后新内膜的形成 Nishimura et al 2002 Simvastatin逆转大鼠野百合碱诱导的肺动脉高压 100 50 0 0 4 8 12 16 20 24 n=8 n=12 Weeks after pneumonectomy Survival rate (%) Nishimura et al 2003 normal vehicle 2 weeks simvastatin 6 weeks simvastatin 优点 富有挑战性的动物模型 能够进行生存研究 缺点 非特异性组织损伤，并非针对肺血管 需要在肝脏进行代谢转化 野百合碱诱导的肺动脉高压模型 * * * * * * * * * * *  * * * * * * 动物模型在肺动脉高压治疗中的评价 鉴别新的药物靶点 验证新的药物靶点 探索药效 探索新的药物治疗的安全性 动物模型在肺动脉高压研究中的作用 肺血管收缩异常 肺血管重构 右心室肥厚 肺动脉高压 80 μm 15 μm 正常 新生肌组织化 / 末梢血管移行 肺动脉高压 肺动脉高压的动物模型  诱导及遗传 啮齿类动物施加慢性低氧或野百合碱 大型动物应用如分流术模型等 Hypoxia Chamber 10%O2 0 10 20 30 40 50 60 70 0 5 10 15 20 25 30 Time (days) PAP (mmHg) 常氧 低氧 (10% inspired O2) 低氧诱导大鼠肺动脉高压的血流动力学 慢性低氧诱导肺动脉高压的血管收缩与重构 0 10 20 30 40 5