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依诺肝素钠学术交流 Enoxaparin Sodium introduction 低分子肝素”是时代的产物 中国仿制低分子肝素, 质量层次较低,与原 研产品差异较大,不 依诺肝素钠产 发现肝素 能满足临床需求 品上市 1937 2005 1916 1998 2015 发现低分子肝 低分子肝素分级管理 素(LMWH) 国家要求提高质量标 准,与国外药典保持 致,满足临床要求。 不同的低分子肝素生产工艺不同,造成结构差异, 最终影响到临床特性 通用名 制造工艺 平均分子量亚硝酸化合物 (道尔顿)N-NO残留 依诺肝素 Enoxaparin β-消除降解法 4170 那曲肝素 Nadroparin 硝酸解聚 4470 0.25ppm 达肝素 Dalteparin 硝酸解聚 6100 4-8ppn 普通肝素 猪小肠上皮提取 20000 生产原料 降解方法和精确的制造过程决定不同的分子量分布,依诺肝素由于工艺 的特点不引入亚硝酸化合物NNO残留,临床使用安全性更佳 Thromb Hemost 15 upl3]:5-16 apping of low Molecular Weight Heparins Structure and activity differences. 4.JMed.chem:199033:1639-164 依诺肝素抗Xa因子活性水平和达峰时间 均优于其他两种低分子肝素。 相应剂量(1000U)下血浆抗Xa活性 抗Ⅹa活性达峰时间(均值±标准差) Anti-Xa 小时hr P0001P0001 1.6 1.0 0.8 0.6 0.4 1 依诺肝素那曲肝素达肝素 依诺肝素那曲肝素达肝素 Enoxaparin Nadroparin Dalteparin Enoxaparin Nadroparin 1.Cornelli, Fareed Sem Th 1999}:25:57-62 effects of heparin after su njection. Thromb, Haemostas. 1976: 35: 586-591 权威机构达成共识: 低分子肝素之间的临床应用是不可相互替代的 美国药品与食品管理局(FDA) FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LM附应用的要点,某一特定LM不能与其他LMH互 美国胸内科医师学会(ACcP)2 “LMWH是通过不同的方法解聚而成,因此,在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性 存在差异,并且在临床应用时不可相互替代” 国际血管医学联盟2006专家共识(cs) 目前欧洲和北美的管理机构认为:不同的LMMH是不同的药物制剂。LMH各自特定的适应 证需要通过临床的确认 对这些药物进行治疗互换是不合适的” 世界卫生组织(WHo) 本机构认为…所有的LMHs在许多方面的确是不同的,包括:分子量、生化特性 a比等……” 1.JAMA1993;270:1672 4. WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin, WHO Headquarters, Geneva, Switzerland, 7-8 September, 1999 目录 倨分子肝素溉逑 等效性研究介绍 脑床应閉简介 依诺肝素钠注射液(注射用依诺肝素钠)在 健康男性受试者中的单次剂量、随机、开放、 药效动力学等效性研究 主要研究者:程泽能 研究起止日期:2015年8月-2015年12月 临床研究单位:中南大学湘雅三医院国家药物临床试验机构——I期 临床研究室 试验设计 试验采用两周期,交叉试验设计,周期间洗脱期为7天 ·24例受试者,分为2组,每组12例 ·给药方案:空腹状态皮下注射 试验制剂6000 Aralu(0.6mL:6000 AxaIul/支,1支》或 参比制剂6000 AralU(0.6mL:6000AxaU/支,1支) 试验制剂4000Axal(需用O.4m注射用水配制为注射液 使用,0.4mL:4000AxaU/支,1支〉或参比制剂4000 Axa山U(0.4mL:4000Axa町/支,1支) 每周期给药前(oh)和给药后0.5h、h、15h.、2h、2.5h、 3h、3.5h、4h、5h、6h、8h、1oh,12h、14h、2 分别从肘静脉取血3mL。试验过程记录不良事件。 依诺肝素钠注射液等效性研究结果 几何均值及比值 cr90(%)(90%可信区间) R(受试制剂)T(参比制剂)T/R(%) Anti-xa 0.763 0.777 10191 10028 103.58 1.000 AUEC I 97.92 1.000 AUEC inf 6331 6.179 97.58 95.26 99.97 0