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多重耐药鲍曼不动杆菌主动外排机制研究进展 董涛 王睿 (中国人民解放军总医院临床药理研究室 北京 100853) 摘要： 本文综述了目前发现的鲍曼不动杆菌的主要主动外排系统的种类和生物学功能以及 其在耐药性中的作用。 关键词：鲍曼不动杆菌；多重耐药；主动外排 近年来，随着现代先进诊疗技术的开展、抗生素和免疫抑制剂的广泛使用， 不动杆菌属的临床检出率逐年增多，已成为引起严重致死性院内感染主要病原菌, 可引起肺炎、菌血症、尿路感染、脑膜炎、软组织感染、眼部感染、骨髓炎、关 [1] 节炎以及腹腔内感染等 。不动杆菌属是一类有荚膜、无动力、需氧、革兰阴性 非发酵菌,在快速生长期为杆菌,在稳定期为球杆菌,按照DNA 杂交技术可分为醋 酸钙不动杆菌、鲍曼不动杆菌、溶血不动杆菌、琼氏不动杆菌、约氏不动杆菌、 洛菲不动杆菌和抗辐射不动杆菌等。不动杆菌属细菌为条件致病菌,广泛分布在 自然环境和医院环境中,也可存在于健康人体皮肤表面。近年来从临床标本中的 分离率看有增加的趋势,其在非发酵菌中的分离率仅次于铜绿假单胞菌而居第 2 位。与其他条件致病性革兰阴性杆菌(如嗜麦芽窄食单胞菌)相似,严重的抗菌药 物耐药性是治疗该菌(尤其是鲍曼不动杆菌)感染所面临的难题。由于该菌对目前 使用的多种抗生素耐药,治疗十分棘手。 1997-2000年国家细菌耐药性检测中心对全国八省市细菌耐药性监测表明， 临床分离的不动杆菌以鲍曼不动杆菌为主，占不动杆菌属细菌检出总数的 58.0%，占所有临床分离菌株数的4.0%。鲍曼不动杆菌的检出率继大肠埃希菌、 铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝 固酶阴性葡萄球菌之后，列临床常见菌第八位。临床分离的不动杆菌在痰标本中 的检出率最高，达到72.0%。从耐药谱分析，在二重耐药谱中以耐头孢他啶和哌 拉西林多见(CP, 4%);三重耐药谱中主要为耐头孢他啶、环丙沙星和哌拉西林为 主(CRP,10% );四重耐药谱中以耐阿米卡星、头孢他啶、环丙沙星和哌拉西林为 主（ACRP,15%）[2] 。 临床常见病原菌可以通过多种机制获得对抗生素的耐药性,目前可以分为 5 类:(1)产生代谢酶,使抗生素失活；(2)作用靶位改变；(3)代谢途径的改变,包括 靶标旁路系统建立；(4)膜通透性降低；(5)细菌膜外排泵的作用。细菌的主动外 排系统是导致细菌产生多重耐药的主要原因。近年来随着新的药物外排系统不断 发现及分子生物学技术的大量应用,促进了该研究加速,是近年细菌耐药机制研 究较为活跃的领域之一。 1. 细菌主动外排系统 1.1主动外排系统的概念 20 世纪70 年代中期，科学家就注意到主动外排在细菌耐药中的作用。1980 年Ball 和Mc Murry 分别研究大肠埃希氏菌对四环素的耐药性时同时发现第一个 外排系统——大肠埃希氏菌的四环素外排系统(Tet)[3,4],1983 年 Geroge 等提出 [5] 主动外排是细菌耐药的一个基本机制 。此后，外排机制得到了广泛而深入的研 究。一般认为，细菌主动外排系统是细菌细胞膜上的一类蛋白质，在能量的参与 下将包括抗生素在内的外来物及其代谢物选择性或非选择性的排出菌外，也称外 排泵。细菌主动外排系统的首要功能是与细胞的正常物质转运和代谢有关，可保 护细胞免受外来毒性物质的损害或排出有害物质，而外排抗生素只不过是其次要 和偶然的功能，故主动外排系统作用底物非常广泛，这一特点构成了主动外排系 统介导多重耐药的生物学基础。 1. 2外排泵的分类 外排泵在原核细胞和真核细胞中均有分布。依据氨基酸序列的同源性,将与 抗菌药物相关的膜外排泵分子分为 5 个主要超家族,包括主要易化子超家族 (major facilitator superfamily,MFS)；ATP 结合盒(ATP binding cassette ,ABC) 超家族；耐药节结化细胞分化(resistance nodulation division RND)超家族； 药物代谢转运分子 (drug metabolite transporter ,DMT) 家族和 MOP(multidrug/oligosaccharidyl-li