抗菌药PKPD理论及其临床应用.ppt

β内酰胺抗生素β内酰胺酶抑制剂的复方制剂的药效研究进展 β内酰胺酶抑制剂后效应( β ，)：细菌与β内酰胺抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除β内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应 在年由 等首次提出，并陆续被国外学者证实，但是迄今为止在国内还未对有所关注 ）克拉维酸钾（棒酸钾） 仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的β－内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物。它具有强力而广谱的抑制β－内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用。 口服，～小时内平均血清峰药浓度为μ, 在小时内,血清为μ·，半衰期约为。本品在体内分布较广，可渗入许多体液中，但在脑组织和脑脊液中浓度甚微。在内，有～药物以原形由尿排泄。 ） 舒巴坦钠 为不可逆的竞争性β内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。酶抑制作用于酶的过程中本身不可避免地遭到破坏，故称自杀性抑制剂；由于抑制酶作用随着时间的延长而增强，所以也称进行性抑制剂，舒巴坦和克拉维酸皆属此类。 舒巴坦对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的β内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。μ浓度对 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β内酰胺酶的抑制作用甚强，但对 型β内酰胺酶无作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴担合用时能出现协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的降到敏感范围之内。 口服后吸收差。肌注和半小时后平均血药峰浓度分别为和μ。Ｔ为小时。静脉给药后舒巴坦可在各组织体液中检出，包括女性生殖器官、肠粘膜、腹腔液、脑组织、组织间液等。舒巴坦可透过胎盘到达胎儿，乳汁中亦可检出舒巴坦。舒巴坦主要自尿中排出，注射给药后 小时，约 ％的原形药经肾排出，小时尿中排出量为给药量的 ％。 )三唑巴坦(他唑巴坦） 作用比克拉维酸和舒巴克坦为强，本品的作用较舒巴克坦强倍。临床上常与青霉素类或头孢菌素类抗生素联合应用。本品与哌拉西林组合复合制剂，两者含量为：。 患者输注本品加哌拉西林，本品和哌拉西林的平均最高血药浓度峰值各为和，各为 和 ，总清除率各为 和 ， 各为和小时，达峰时间均为小时。 舒巴坦可使头孢他啶对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属的降低 倍；可使头孢噻肟、头孢呋辛对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属的 降低 倍，可使头孢呋辛对肺炎克雷白菌的降低倍，可使头孢呋辛对摩根菌的 降低倍；使头孢他啶对摩根菌的降低倍，使头孢噻肟对摩根菌的 降低倍 舒巴坦与头孢他啶、头孢噻肟、头孢呋辛联合对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属肺炎克雷白菌、摩根菌、产气肠杆菌有明显的抗菌增效作用，但舒巴坦对肠球菌、金葡球菌及嗜麦芽窄食单胞菌无明显的抗菌增效作用，这是因为这些细菌的耐药机制不是由于产生广谱酶所致。 理论的临床应用小结 根据药敏分界点来判断药敏结果 对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药 次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感 对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果可能的话），可提高治疗效果 细菌的防突变浓度 博士在年提出抗菌药的防突变浓度（ ，）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度 与之间的浓度范围称做抗菌药物的突变选择窗（ ，） 、、 三者的关系 血 药 浓 度 给药时间 细菌的防突变浓度 与的比率称为抗菌药的选择指数（ ，），值越大，说明抗菌药防突变能力越低，反之，与值越接近，即越小，抗菌药的防突变能力越强 根据和的理论，通过选择更理想的药物（值小）、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭，从而减少耐药突变菌株的选择性富集生长，降低耐药率 和反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程 （最低杀菌浓度）不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度 也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间 抗生素后效应( ，) 是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍所需的时间(与对照组的差)。的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应( ) 对于＋球菌，所有抗生素都有； 对于菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的 短或无见于β内酰胺类对菌，但碳青霉烯类对绿脓假单胞菌的延长 在体内是变