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第十九章 缓控迟释制剂;第一节 概述;第二节 缓释、控释给药系统;各类制剂药-时曲线;缓控释制剂的特点:;不宜制成缓控释制剂的药物 1. 药效甚剧而剂量要求特别精确的药物。 2. t1/2 很短(＜1h) 或很长(＞24h)药物 3. 一次剂量本身很大的药物（＞1g） 4. 溶解困难或吸收很差的药物 5. 有特定部位主动吸收药物 6. 肝首过作用较强药物。 破坏↑ 7. 抗菌药 ;常见的缓控释制剂;一、缓控释制剂设计原则;（1）生物半衰期 半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜制成缓释制剂。 （2）药物的吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，释放速度常数控制在0.17-0.23h-1。本身吸收常数小的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢 肠壁酶有饱和性，在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。;（二）缓控释制剂的设计要求;2.生物利用度（bioavailability) 缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%~120%的范围内。 若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。 ;二、缓控释制剂的辅料;1.骨架型阻滞材料;（1）不溶性材料：EC, CA, 丙烯酸树脂； （2）肠溶性材料：CAP, HPMCP, 羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPM-CAS), 丙烯酸树脂L、S型等。;（一）溶出原理;以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散;利用扩散原理达到缓控释作用的方法：;释药系统绝大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。;（四）渗透压机制;只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。 胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。 此类系统???优点在于其理论上可以实现零级释放，且释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，质控指标严。; 树脂+—药物- + X- 树脂+—X- + 药物- 树脂- —药物+ + Y+ 树脂- —Y+ + 药物+ ;四、缓控释制剂简介;（二）膜控型缓控释制剂;（三）渗透泵型控释制剂;五、质量评价;（二）体内生物利用度和生物等效性;（三）体内外相关性;1.体内-体外相关性的建立 （1）体外累积释放率-时间的释放曲线 （2）体内吸收率-时间的吸收曲线 2.体内-体外相关性检验 当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程。如果直线的相关系数大于临界相关系数（P0.01），可确定体内外相关。;第三节 择时与定位释药系统;一、口服择时释药系统;（一）渗透泵脉冲释药制剂;（二）包衣脉冲释药制剂;半渗透型脉冲制剂：蜡类加致孔剂 溶蚀型脉冲制剂：低粘度羟丙甲纤维素 膨胀型脉冲制剂：高粘度的HPMC，羟乙基纤维素（HEC）等。;组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。 柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶降解型等。 酶降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。;二、口服定位释药系统;目的：;（一）胃定位释药系统;（二）结肠定位释药系统;结肠定位释药系统的优点：;OCDDS的类型：;2.pH依赖型OCDDS 是利用在结肠较高pH值环境下溶解的pH依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥疗效。 3.时控和pH依赖型OCDDS 有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此pH依赖型OCDDS和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的结果。;5.生物降解型OCDDS 是利用结肠中细菌及酶对某些材料具有专一的降解性能而制成，如偶氮降解酶、糖苷酶。 前体药物型OCDDS：偶氮双键前体药物、葡聚糖前体药物 包衣型OCDDS：壳聚糖、环糊精、果胶，偶氮聚合物、二硫化合物聚合物 骨架片型OCDDS：同包衣型