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LOGO第二章 药物代谢动力学药物的跨膜转运药物代谢动力学 药物的体内过程 体内药量变化的时间过程 药代动力学的参数及其临床意义4一、药物的跨膜转运 吸收 被动转运 转运 分布方式 药排泄 主动转运 物 转化 代谢一、药物的跨膜转运被动转运（passive transport）是药物依赖于膜两侧的浓度差，从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散渗透，当细胞膜两侧药物浓度达到平衡时，转运即停止。简单扩散是被动转运的主要形式。特点:是在转运过程中不消耗能量； 不需载体，无饱和性； 没有竞争性抑制。一、药物的跨膜转运影响药物被动转运的因素药物脂溶性高低； 药物分子量大小； 药物的解离度。多数药物是弱有机酸或弱有机碱，药物在体液中可部分解离。解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；而非解离型极性小，脂溶性大，容易扩散。一、药物的跨膜转运 解离常数（PKa）影响药物解离度因素 体液的PH PKa值 是药物50%解离时溶液的pH值。 pKa值是各药物所固有的特性。药物pKa值与药物属于弱酸性或弱碱性无关，弱酸性药物pKa值可大于7，弱碱性药物pKa值可小于7。 一、药物的跨膜转运 解离常数（PKa）影响药物解离度因素 体液的PH 体液的PH 弱酸性药物在酸性环境下不易解离，在碱性环境下易解离。而弱碱性药物则相反，在酸性环境下易解离，在碱性中不易解离。一、药物的跨膜转运被动转运（passive transport） 滤过又称水溶扩散。指直径小于膜孔的水溶性小分子药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携至低压侧的过程如水、乙醇、乳酸等水溶性物质，O2、CO2等气体分子可通过膜孔滤过扩散一、药物的跨膜转运被动转运（passive transport）易化扩散又称载体转运。指一些不溶于脂质而与机体生理代谢有关的物质如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等借助细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶而扩散。特点：①不耗能； ②载体具有高度特异性； ③饱和现象； ④竞争性抑制现象一、药物的跨膜转运主动转运（active transport）即逆浓度或电位梯度的转运，药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运。特点:在转运过程中消耗能量； 需要载体转运，载体对药物有特异的选择性。因此，如果两个药物均由相同的载体转运，则它们之间存在竞争性抑制现象，且转运能力有饱和性。如药物自肾小管的分泌排泄过程属于主动转运。一、药物的跨膜转运二、药物的体内过程吸收（absorption）药物自给药部位进入血液循环的过程称为吸收。影响药物吸收的因素药物的理化性质及剂型；给药途径；吸收环境二、药物的体内过程第一关卡效应（首过效应）（first pass elimination）口服药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首过消除。二、药物的体内过程分布（distribution）屏障转运到各组织器官的过程称为分布。药物从血循环通过多种生理二、药物的体内过程影响药物分布的因素 药物与血浆蛋白的结合1 体液的pH2 器官血流量3 组织的亲和力4 特殊屏障5表-药物在血浆蛋白的置换关系结合率高的药物被置换的药物引起后果长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞咪磺酰脲类血糖过低保泰松、羟布宗、水杨酸类、氯贝丁酯、苯妥英钠双香豆素、华法林凝血障碍导致出血水杨酸类、磺胺类、呋塞咪甲氨蝶呤血细胞减少症、血质不调乙胺嘧啶奎宁金鸡钠反应、中性白C减少呋塞咪水合氯醛出汗,脸潮红,血压升高维拉帕米卡马西平、苯妥英钠增强两药毒性水杨酸类维拉帕米增强维拉帕米降压效应及其毒性二、药物的体内过程血脑屏障指血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定，包括血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障。分子量较大、血浆蛋白结合率较高、极性较大、脂溶性较小的药不易透过此屏障。二、药物的体内过程胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障，其通透性与一般毛细血管无显著差别。注意：几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环。故孕妇用药应谨慎，防止造成胎儿中毒或致畸。有些药物通过胎盘代谢减低活性，但有些药物则增加活性。试验证明，天然或人工合成的肾上腺皮质激素，如皮质醇及泼尼松通过胎盘转化为失活的11-酮衍生物；而地塞米松通过胎盘不经代谢进入胎儿体内。因此治疗孕妇疾病,可用泼尼松；治疗胎儿疾病宜用地塞米松。 二、药物的体内过程生物转化（biotransformation）药物在体内发生的化学变化称为生物转化，又称代谢（matabolism）。 大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其它组织，被有关的酶催化而进行化学变化。二、药物的体内过程失活氧化还原水解化学结构改变（生物转化,代谢）极性?水溶性?药物排泄结合酶酶活化生物转化步骤第一