生物制品工艺学___疫苗制品.ppt

（2）颗粒性抗原(Granular antigen) ①在体外将多肽聚团化可形成100nm左右颗粒，如加入皂角糖苷（Quil A）可形成“免疫刺激复合物”（Immunostimulating complex，ISCOM）； ②将抗原包入脂质体内可形成免疫脂质体。 ③应用基因工程或化学交联方法将B细胞表位结合到HbsAg,核心Ag或轮状病毒核心表面，以增强免疫原性，特别是HbcAg具有T细胞依赖性和非依赖性免疫作用，是较为理想的颗粒型载体。 ④有些病原结构基因的表达可产生不含核酸的病毒样颗粒，人类细小病毒B19株的壳蛋白可形成空心外壳；在痘苗中同时表达HIV的gag和env基因可形成类似病毒的颗粒。 （3）蛋白质工程抗原 ①多个寡肽串联成“鸡尾酒式疫苗”是首先针对恶性疟原虫而提出的，是将多个不同的B细胞表位和多个TH细胞表位串联起来，同时删除可能存在的抑制性T细胞（suppressor T cell，Ts）表位。 ②另一个也属于蛋白质工程范畴，是将本来在细胞内表达的抗原加以改造，使之表达于细胞膜表面，以增强其免疫原性。此外，将RSV的两个表面抗原G和F组合成一个蛋白质的研究也相当深入，组合似不影响到它们各自的抗原特异性。 （4）载体疫苗系统(Vector vaccine system) ①基于病毒的载体活疫苗； ②基于质粒DNA的非病毒载体疫苗。 前者方向是“非复制型”载体，需克服不安全性和不易加强使用的缺点；后者方向是改进导入效率、提高抗原表达、增强免疫反应强度、克服潜在的致癌及免疫病理作用。 其优点是： 廉价、高效、易于组合成多价疫苗，是新型疫苗的重要组成部分。 其缺点是： ①尽管用于载体研究的这些微生物都是疫苗株，但做为活疫苗载体，可能产生接种副反应。 ②机体内针对载体的抗体，不论是免疫前存在的，或是免疫后产生的，都会对相应载体疫苗的再次使用产生一定影响，从而影响其免疫效果。 （5）免疫佐剂与联合免疫 ①强有力大都胞壁二肽的衍化物，如Syntex佐剂对多肽和寡肽都有很强的佐剂作用，能诱生抗体和细胞介导免疫，甚至超过了福氏完全佐剂，且无热源性，不引起肉芽肿、关节炎或其他组织损害。 在用HCG-?的37肽作为避孕疫苗进行人体实验时使用了这类佐剂。 ②淋巴因子如胸腺肽、白细胞介素-2、γ-干扰素等均曾用于免疫增强目的。IL-2似乎只对某些抗原有佐剂作用，且须每天注射。 ③缓慢释放抗原的微胶囊（microsphere），虽不是佐剂，却能增强免疫效果。例如丙交酯与乙交酯共聚物，颗粒可达至3mm，小至1μm。 ④Al（OH）3依然独占鳌头。佐剂不但是亚单位疫苗成功的关键，而且还可通过选择不同的佐剂改变疫苗免疫反应类型，增加疫苗用途，提高新的免疫接种途径。 不同类型疫苗联合应用，以达互补效果，是近年一些难度较大疫苗研制的新途径。 知识回顾Knowledge Review —VP4，VP7，VP6 亚单位颗粒（昆虫） 载体活疫苗（原核） 载体活疫苗（痘苗） 载体活疫苗（Ad） 研究 —— 研究 研究 研究 研究 研究 研究 15 狂犬病疫苗 —外膜糖蛋白 载体活疫苗（痘病毒） 研究 IV期（动物） 载体活疫苗（Ad） 研究 研究 多价疫苗 —DTP+HBV，DTP+IVP， DTP+IVP+HBV DTP+HBV+HAV 联合疫苗（传统技术+基因工程） 研究 II期 16 —甲肝、乙肝 、麻疹、RSV 载体活疫苗（痘苗） 多价DNA疫苗 研究 研究 研究 研究 1、艾滋病（AIDS）疫苗 （1）研究的三阶段： ①最早使用其膜抗原gp120（Glucose protein 120） ②膜抗原加其他能诱发细胞免疫抗原的多抗原疫苗的复杂设计； ③在泰国使用gp120亚单位疫苗数千人免疫接苗无效后，改为先用重组痘病毒ALVA（疫苗注射后），再使用gp120亚单位疫苗加强，80%以上的人产生了特异的体液和细胞免疫反应。 （2）HIV感染特点： ①HIV直接感染破坏免疫细胞； ②HIV变异极快。 （3）AIDS疫苗研究方向： ①能诱发有效的中和抗体，阻止或大部阻止HIV感染免疫细胞； ②能诱发强细胞免疫； ③中和抗体屏障被部分突破时能有效清除被感染细胞，是研究中应统筹考虑的。 2、乙型肝炎病毒（HBV）疫苗 （1）目前存在的问题：人群中约10%左右对现有乙肝疫苗（仅含S抗原的疫苗）无反应； （2）研制方向：使用含前S（主要是前SI）的新一代乙肝基因工程疫苗，可使对现有S乙肝疫苗无反应的人群产生良好的免疫反应。目前，含前S的疫苗，新佐剂乙肝疫苗，乙肝抗原抗体复合