非专利药物杂质研究-3非专利药物申请（ANDA）管理透视 原创论文.docVIP

非专利药物杂质研究-3:非专利药物申请（ANDA）管理透视 蒋煜　吕东 前言：根据2007年国家局新颁布的药品注册管理办法，目前我国将化学药物分为6类管理形式。从目前的申报情况来看，只有少部分为创新药物，绝大多数药物在国内或者国外已经上市，从广义上看属于仿制国内或者国外已经上市的药物。我们翻译了部分近期国外文献，包括近期国外药物研发机构在进行非专利药开发时，以及国外药政管理当局（FDA）在对非专利药进行评价时，对杂质研究的一些考虑要素。希望国内企业在参考国内杂质研究指导原则基础上进行该部分研究时，上述理论以及研发实例有一定的帮助作用。本文为美国FDA仿制药办公室相关人员总结出的开发非专利药需对杂质研究所做的工作。 ? ? 药物杂质：非专利药物申请（ANDA）管理透视 Lawrence Yu 等 Office of Generic Drugs, Center for Drug Evaluation and Research, U.S. Food and Drug Administration, 7500 Standish Place, Rockville, MD 20855, USA 等 摘要： ??? 原料药及药物制剂中杂质已经成为美国FDA仿制药办公室的重要管理问题，对于能否批准非专利药物申报（ANDA）具有显著的影响。本文对ANDA以及其与创新药物的异同点进行了讨论，强调了药物杂质控制在非专利药物研发以及管理评价中的重要性。提供了美国指导原则草案“简略药物申请：原料药中的杂质”以及“简略药物申请：药物制剂中的杂质”的概述。介绍了简略药物申请中对原料药及药物制剂杂质鉴别以及控制步骤，并建立可接收的杂质限度的方法。文中的案例分析基于上述指导原则的一般原理，揭示了确定杂质及其可接收限度的适宜途径。 内容 1、简介 2、非专利药物申请 3、杂质分类 4、分析方法 5、杂质控制 ?5.1 原料药 ? 5.1.1. 原料药质量标准中的杂质目录 ? 5.1.2. 制定杂质可接受标准 ?5.2 药物制剂 ? 5.2.1. 降解物质目录 ? 5.2.2. 制定降解物质可接受标准 6、杂质控制 ?6.1 控制限度 ?6.2 控制方法 ? 6.2.1　i.对比分析研究 　6.2.2　ii.科学文献以及主要代谢物质 　6.2.3　iii.毒性研究 7、案例研究 ?7.1　非药典收载原料药以及药物制剂案例研究 ?7.2? 药典收载原料药案例研究 8、结论 ? ? 1、简介 　　ICH指导原则将原料药中的杂质定义为原料药中该药物化学实体之外的其他任何成分。同样，药物制剂中的杂质定义为药物制剂中原料药及辅料化学实体之外的其他任何成分。药物制剂的安全性不仅仅取决于活性药物物质的毒性特征，还取决于其中所含的杂质。因此，定性研究、定量研究以及控制原料药以及药物制剂的杂质是药物开发以及管理评价的重要部分。 ??? ICH Q3A以及Q3B论述了与原料药及药物制剂管理相关的问题。这些指导原则中勾画的许多概念和原则适用于简略药物申请（ANDAs），当然也需考虑附加或者调整必要的限制。当FDA接收简略药物申请（ANDAs）时，往往能从美国药典（USP）的各专论中获得原料药以及药物制剂的关键属性。有时，也可以获得关于药物杂质的文献信息。这些公开标准以及文献数据在管理评价ANDA过程中起到了重要作用。 　　本文旨在从科学的角度透视ANDAs申请时原料药以及药物制剂的杂质。并在ANDAs申请时，为原料药以及药物制剂的杂质定性研究以及定量研究提供建议，也希望能为原料药以及药物制剂杂质标准的建立提供帮助。 2、非专利药物申请 　　非专利药物应按照参比产品目录（RLD）设计，并与创新药物或者被FDA批准的首家制剂治疗等效。ANDA申请向FDA非专利药办公室提交，应提交供非专利产品评价和批准上市的支持性数据。为获准上市，ANDA申请人必须提供信息显示在研非专利药产品应与RLD药学等效以及生物等效，并进而临床治疗等效。另外，申请人需要证实在研产品应有恰当的标签，并按照cGMP指导原则进行生产。如果获得批准，并在相关专利保护以及专属权等问题得以解决后，申请人可生产并上市销售该非专利药物。 　　图1对新药申请（NDA）以及简略药物申请（ANDA）技术要求进行了比较。“完全”以及“简略”申请的主要差别是NDA需要提供临床前和临床数据以支持药物制剂的安全性和有效性，而ANDA则无需重复提供。ANDA的申请基于如下假设：即与创新药物相比，活性成分具有相同的安全性和有效性，并以相同速率以及程度吸收入体内，由此导致生物等效。除了在临床数据要求上的差异外，NDA以及ANDA余下的技术要求，如化学、制备、质控，以及标签等都应该一致。