衍生物的合成.docVIP

布洛芬衍生物的合成 Akbarali 等［13］报道了制备布洛芬钠盐二水合物的一种方法： 将2-乙基己酸钠的双蒸水溶液滴加入布洛芬的四氢呋喃（THF） 溶液中， 控温28℃，搅拌6 h。过滤， 完全蒸去THF 后得糖浆状液体，将其缓慢倾入大量丙酮中并搅拌1 h， 过滤， 丙酮洗涤， 抽干。45~50℃真空干燥得到产品， HPLC含量99.0%， 水份含量 董雪玲等［14］报道了布洛芬L-精氨酸盐的制备。方法： 控制一定温度下， 将布洛芬溶于95%乙醇中， 分次加入等摩尔的L-精氨酸， 搅拌全溶后，保温30 min。降至室温后， 反应液缓慢倒入丙酮中， 析出白色沉淀， 继续搅拌片刻， 冰箱中冷却12 h， 抽滤。丙酮洗2~3 次， 抽干。60℃烘至恒重， 得白色的布洛芬L-精氨酸盐， 收率94.2%，HPLC 含量98.7% 刘杏敏［15］也报道了制备布洛芬精氨酸盐的一种方法： 布洛芬溶于无水乙醇中， 室温和搅拌下， 将精氨酸逐渐加入该溶液中， 之后补加一定量无水乙醇， 继续搅拌至溶液透明， 继续搅拌， 一定时间后出现浑浊， 再搅拌数小时。过滤， 冷无水乙醇洗2次， 50℃真空干燥， 得白色产品， 收率大于90.0%。该发明的重要特点是： 成盐和结晶在一个容器中完成， 工艺简捷， 收率高， 王润玲［16］报道了另一种制备方法： 将布洛芬溶于95%乙醇中， 搅拌下将L-精氨酸加入该溶液中，加热至70℃， 搅拌反应0.5 h 后， 室温冷却析晶，抽滤， 50℃干燥， 得产物， 收率90.5%。该法的优点是： 反应结束后直接从母液中析晶， 不必加入其他溶剂稀释； 冷却析晶条件为室温， 不必冰箱冷却过夜， 周金森等［17］首次报道了布洛芬的乙胺和乙二胺盐的制备和表征， 并测定了乙胺盐的晶体结构。乙胺盐的制备方法如下： 取一定量乙胺水溶液溶于95%乙醇中， 冰水浴冷却下， 加入布洛芬， 密封搅拌1.5 h， 自然挥发溶剂， 分别得到布洛芬乙胺盐的无色晶体和白色粉末。室温下， 10 mL 水溶液能溶解22 g 布洛芬乙胺盐， 相比布洛芬的溶解度大为提高。乙二胺盐的水溶性则没有明显提高。 宋妮等［18］报道了布洛芬的酰氯与二乙胺基乙醇发生酯化反应生成化合物2， 再在丙酮中通入溴甲烷发生季铵化合成布洛芬的季铵盐衍生物3。旨在通过季铵盐基团与软骨组织中蛋白聚糖的亲和性提高对软骨组织的靶向性， 减少对胃肠粘膜的损伤。 布洛芬乙酯是微生物法拆分消旋布洛芬获取右旋布洛芬的前体。刘勇等［19］报道了以HZSM-5 分子筛为催化剂， 布洛芬与乙醇摩尔比为1∶1.2， 苯为溶剂及带水剂， 经酯化合成了布洛芬乙酯， 收率92.0%， 产物经红外光谱（IR）、气相色谱-质谱（GC-MS）和核磁共振谱1H NMR 表征。 向玲等［20］报道了布洛芬经与氯化亚砜反应制成酰氯， 再与2-吡啶甲醇缩合制得布洛芬吡甲酯（4）， 收率93.6%， 产物经IR、1H NMR 和MS 等表征确证。4 为日本久光制药研制的外用消炎镇痛药。 王鹏［21］报道了布洛芬2-（3，5，6-三甲基）吡嗪酯（5）及其盐酸盐的制备， 旨在降低布洛芬对胃肠道的刺激性副作用。5 的制法如下： 2，3，5，6-四甲基吡嗪（即川芎嗪） 经自由基溴化得2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪， 再与布洛芬在三乙胺／ 丙酮中反应得5， 最后经成盐得5 的盐酸盐。低分子量药物的高分子化是当前广泛研究的课题。高分子药物一般具有长效、增效、缓释、低毒副作用等优点。 孙礼林等［22］报道了布洛芬高分子前体药物及纳米微球的合成和表征。布洛芬经酰氯化后与甲基丙烯酸-2-羟基乙酯酯化生成单体6。6分别经聚合或乳液聚合和与甲基丙烯酸甲酯的共聚得到均聚物和共聚物。6 与甲基丙烯酸甲酯共聚还制得了共聚物纳米微球， 研究显示， 调节单体投料比可以获得不同含药量的高分子药物。 为降低布洛芬羧基引起的胃肠道刺激作用， 赵秀丽等［23］研究了布洛芬丁香酚酯（7）的合成和水解动力学， 发现7 是一个具有良好前景的前体药物。7 的合成通过布洛芬的酰氯与丁香酚在无水碳酸钾／ 丙酮中反应得以实现。 赵一玫等［24］分别将布洛芬与对羟基苯甲酸、水杨酸、对乙酰氨基苯酚（扑热息痛）和5-（2-羟基苯基）-10，15，20-三甲氧基苯基卟啉进行酯化分别得到衍生物8~11。抗炎活性研究表明， 9 和10的抗炎活性分别是布洛芬的2 倍和3 倍， 值得进一步研究。