巨噬细胞胞葬作用及表型转化与慢性皮肤溃疡.doc

慢性皮肤溃疡巨噬细胞表型转化与胞葬功能障碍的研究进展 林 燕 何秀娟 赵京霞 薛 妍 蒙玉娇 李 萍基金项目： 基金项目：国家自然科学基金81403409北京市自然科学基金（7132041） ? 通信作者（corresponding author）： liping411@ 慢性皮肤溃疡是糖尿病、周围血管病、微生物感染、放疗等常见的并发症，是外科领域颇为棘手的难题。虽然原发疾病是引起慢性皮肤溃疡的重要原因，但是创面局部微环境的异常也是影响创面难以修复的关键因素。巨噬细胞被认为是创伤愈合和组织修复过程的“总指挥”，对整个愈合过程具有不可替代的调控作用[1]。慢性皮肤溃疡以局部持续存在的炎症反应为主要特征，巨噬细胞作为炎症主要效应细胞，其功能和状态决定了炎症反应的强度和时间。其中巨噬细胞胞葬功能及表型转化障碍在慢性皮肤溃疡炎症持续状态中的作用越来越受到重视[2]。 1 胞葬作用 胞葬作用（Efferocytosis，来自拉丁语efferre）是 \o 吞噬细胞 吞噬细胞将程序性死亡的 \o 细胞凋亡 凋亡 \o 细胞 细胞移除的过程，这一过程可以理解为埋葬凋亡的细胞，因而称“胞葬” [2]。它不仅由专职吞噬细胞：巨噬细胞和树突细胞完成，而且体内许多非专职细胞完成如上皮细胞、 内皮细胞和纤维细胞也具有摄入凋亡细胞的能力。在胞葬过程中，吞噬细胞会将凋亡细胞吞噬，并形成一个体积较大的包含有死亡细胞液泡。这个泡被称作“胞葬体”，与 \o 吞噬体 吞噬体类似。巨噬细胞胞葬作用在生物学进化过程中高度保守，识别及清除凋亡细胞主要涉及以下几个步骤：①“find-me”阶段。早期凋亡细胞表面 “do not eat me”信号（例如，CD31和CD47）消失，并且释放“eat me” 信号(例如, PS and ACAMPs) 与巨噬细胞受体P2Y2/CX3CR/G2A等结合，诱导巨噬细胞至凋亡细胞附近，引发凋亡细胞被吞噬细胞识别[3,4]。②“eat-me”阶段。凋亡细胞通过“eat-me”信号分子与巨噬细胞的吞噬受体识别并结合，这些受体包括在PS受体（TIM4、stabilin-2和BAI1）、MERTK受体、SCARF1受体、CD36受体通过桥接分子（例如，TSP-1、 C1q、 Gas6、 MFG-E8和蛋白S）与 整合素αVβ5结合来识别凋亡细胞。其中凋亡细胞表面外翻的磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PtdSer)基团是关键的“eat-me”信号分子。PtdSer既可以与巨噬细胞表面的PtdSer受体如Bai1、Tim-4、Stabilin-2直接结合，也可通过一些可溶性的桥接分子将PtdSer与巨噬细胞表面的受体MFG-E8/αvβ3/5、Gas6/MER间接结合[5]。③胞吞阶段。PtdSer与巨噬细胞表面受体结合后即启动一系列胞内信号转导系统，介导巨噬细胞的胞葬作用。吞噬受体触发凋亡细胞两个信号传导途径。 MERTK，BAI1，和αvβ3/ 5受体激活DOCK180 / CrkII / ELMO复合物；而CD91 / LPR1和stabilin-2激活衔接蛋白GULP。这两种途径最后都会激发小GTP酶外消旋，从而启动肌动蛋白重排和胞葬。吞噬后凋亡细胞产生脂质（氧固醇和脂肪酸）触发脂质传感LXR和过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPAR），这促进了类视黄醇的产生[6]。类视黄醇受体与LXR和PPARs一起共同上调吞噬受体的数量，进一步提高巨噬细胞的吞噬能力[7]。 胞葬作用的用途是在死亡细胞的膜系统破裂并将其内容物释放到周围组织之前将其安全移除，从而保护周围组织免受凋亡细胞内部有毒的 \o 酶 酶、 \o 氧化物 氧化物以及 \o 蛋白酶抗体（页面不存在） 蛋白酶抗体和 \o 胱门蛋白酶（页面不存在） 胱门蛋白酶等细胞内容物的损害，并刺激抗炎因子如IL-10的释放等，限制炎症反应过程。胞葬作用可以产生数量较多的生长因子，例如 \o 血管内皮生长因子 血管内皮生长因子和 \o 肝细胞生长因子（页面不存在） 肝细胞生长因子等 [8]。这对维持细胞自稳起到重要作用。而胞葬作用机制的受损将导致慢性炎症的发生[9]，带来 \o 自体免疫性疾病 自体免疫性疾病和组织受损等问题，比如慢性皮肤溃疡 [7]。 2巨噬细胞表型 目前主要根据巨噬细胞被激活的方式，细胞表面标志或功能，分为M1和M2两个亚群[10]。?被微生物制剂和细胞因子，如干扰素γ、LPS激活的巨噬细胞归类为M1型巨噬细胞或称为经典激活的巨噬细胞。这些巨噬细胞产生高水平的促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α），IL-1β，IL-6，IL-12等促炎因子，高表达MHC II（主要组织相容