课件：49章抗恶性肿瘤药.ppt

* 近半个世纪以来，肿瘤内科学（medical）的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展，即根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（分期）和发展趋向。合理地、有计划地综合应用现有地治疗手段（如免疫治疗、中医中药治疗），以期较大幅度地提高肿瘤治愈率和改善患者地生活质量。同时，为了提高肿瘤化疗疗效、降低毒性及延缓耐药性的产生，临床常根据抗肿瘤药的特性和肿瘤不同类型设计联合化疗方案。联合应用的一般原则（应从以下几个方面考虑）如下： （一）从细胞增殖动力学考虑 （二）从药物作用机制考虑 （三）从药物毒性考虑 （四）从药物的抗瘤谱考虑 * 1．招募（recruitment）作用 设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法：驱动更多 G0 期细胞进入增殖周期，增加药物杀灭肿瘤细胞的数量。 其策略是：对生长缓慢（GF不高）的实体瘤，可先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期；继而用细胞周期特异性的药物杀灭之。对增长快（GF较高）的肿瘤如急性白血病等，宜先用细胞周期特异性药物（作用于S期或M期药物），使大量处于增殖周期的恶性肿瘤细胞被杀灭以后，再用细胞周期非特异性药物杀伤其它各时相的细胞，待G0期细胞进入细胞周期时，再重复上述疗法。 * 2．同步化（synchronization）作用 即先用细胞周期特异性药物，将肿瘤细胞阻滞于某时相（ G1 期），待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再应用作用于后一时相的药物。阿糖胞苷属于一作用于S期的周期特异性药物，并对G1／S及S／G2转换期也有作用。可使细胞部分同步化，继续应用柔红霉素、阿霉素、环磷酰胺及亚硝脲类药物可以增效。在用药后6～8小时，再用6-MP(对S期细胞作用显著)可加强对粒细胞白血病的疗效。 * （二）从药物作用机制考虑：联合应用作用于不同生化环节的抗恶性肿瘤药物，可使疗效提高。 用两种药物同时作用于一个代谢过程前后两种不同靶点的序贯抑制如联合应用甲氨蝶呤和巯嘌呤等。回顾甲氨蝶呤和巯嘌呤作用机制。 * （三）从药物毒性考虑：1．减少毒性的重叠 如大多数抗恶性肿瘤药物有抑制骨髓作用，而泼尼松和博来霉素等无明显抑制骨髓作用，将它们与其他药物合用，以提高疗效并减少骨髓的毒性发生。 2．降低药物的毒性 如用巯乙磺酸钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎；用亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）可减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性。 * 从药物的抗瘤谱考虑：胃肠道癌宜用氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲等；鳞癌宜用博来霉素、甲氨蝶呤等；肉瘤宜用环磷酰胺、顺铂、多柔米星等；骨肉瘤以多柔米星及大剂量甲氨蝶呤加救援剂甲酰四氢叶酸钙为好；脑的原发或转移瘤首选亚硝脲类，亦可用羟基脲等 * * 2006年“生物化学与细胞生物学杂志发表了一篇关于肿瘤细胞靶向治疗的文章，目前肿瘤治疗已经进入了靶向治疗时代。下面我们就简单介绍一下近年来肿瘤靶向治疗的研究进展。 * 氟尿嘧啶作用机制： 脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP 或 TMP）是由脱氧尿嘧啶核苷酸（dUMP）经甲基化而生成的，由胸苷酸合酶催化。（5－UF 结构与胸腺嘧啶相似，在体内转变成一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP）及三磷酸氟尿嘧啶核苷（FUTP）后，才能发挥作用。 FdUMP与 FUTP 的结构相似，是胸苷酸合成酶抑制剂，使dTMP合成受到阻断。FUTP 可以FUMP 的形式参入RNA 分子，异常核苷酸的参入破坏了RNA 的结构与功能。 ） 5-FU在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转变为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。 5-FU在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成，故对其他各期细胞也有作用。 * 氟尿嘧啶临床应用：对消化系统癌（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效较好； 对宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤也有效。 * 影响核酸生物合成的药物—巯嘌呤，嘌呤核苷酸互变抑制剂：腺嘌呤上6位的氨基被巯基取代。 * 巯嘌呤作用机制： （6MP 可在体内经磷酸核糖化而生成6MP 核苷酸，并以这种形式抑制IMP 转变为AMP和GMP的反应。6MP 还能直接通过竞争性抑制，影响次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，使PRPP （磷酸核糖焦磷酸）分子中的磷酸核糖不能向鸟嘌呤及次黄嘌呤转移，阻止了补救合成途径。此外，6MP 核苷酸由于结构与IMP 相似，还可以反馈抑制PRPP 酰胺转移酶而干扰磷酸核糖胺的形成，从而阻断嘌呤核苷酸的从头很成。）主要是阻止肌苷酸转变为腺甘酸鸟苷酸，干扰嘌呤的代谢，阻碍DNA 的合成；