课件：从临床证据看KRAS野生型mCRC一线治疗靶向药物选择讨论.pptxVIP

议题一讨论： KRAS野生型不可切除mCRC患者 一线治疗选择 Q1 KRAS WT 一线化疗方案对靶向药物选择的影响 奥沙利铂为基础的化疗方案联合西妥昔单抗？ 伊立替康为基础的化疗方案联合西妥昔单抗/贝伐珠单抗？   Q2 Q3 RAS时代，规范化RAS基因检测 KRAS野生患者中，NRAS突变的比例？RAS检测如何规范化？  RAS时代，KRAS野生患者的靶向药物选择 RAS野生型亚组OS数据，OPUS研究和之前FIRE3不一致。 可能是化疗方案配伍的问题？可能的机制？ RAS突变患者靶向药物的选择？   Q1 KRAS WT 一线化疗方案对靶向药物选择的影响 奥沙利铂为基础的化疗方案联合西妥昔单抗？ 伊立替康为基础的化疗方案联合西妥昔单抗/贝伐珠单抗？ 西妥昔单抗 研究 OPUS （二期） COIN（三期） NORDIC VII （三期） New EPOC （三期） 配伍化疗方案 FOLFOX FOLFOX/ CapeOx FLOX FOLFOX/ CapeOx OS差异 （ 4.3mo 22.8 vs 18.5mo） -0.9mo （17 vs 17.9mo） -0.9mo （20.1 vs 22mo） NA （PFS 13.5 vs 19.2 OxMdG） 总生存获益    NA 以奥沙利铂为基础的化疗方案联合西妥昔单抗研究一览 1.C. Bokemeyer, et al. Annals of Oncology. 2011 2；Sabine Tejpar， et al. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 3; abstr LBA444)； 3. KM Tveit，et al. J Clin Oncol. 2012 May 20;30(15):1755-1762；4.PrimoroseJN et al. ASCO 2013; 31:3504 2014 V3 NCCN指南不推荐西妥昔单抗联合 FOLFOX方案作为mCRC的初始治疗 总之，作为阴性研究的COIN在FOLFOX亚组仅显示边缘性获益；NORDIC 研究亦是阴性结果；仅OPUS是阳性结果，但该研究是以ORR为主要研究终 点的II期研究。 基于缺乏令人信服的生存获益，以及COIN研究显示的3级不良反应的增加， NCCN专家组不推荐西妥昔单抗联合FOLFOX方案作为mCRC的初始治疗。 伊立替康为基础的化疗方案联合西妥昔单抗/贝伐珠 单抗？ FIRE3研究未能达到主要研究终点，对于KRAS野生型患 者的一线治疗，FOLFIRI联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗 ORR及PFS相当 FIRE3并非比较整体治疗策略的研究，无法评价靶向药物 治疗顺序不同所带来的生存差异 在一线ORR及PFS无显著差异的情况下，OS差异可能受 后续治疗及化疗配伍影响 期待以OS为要研究终点的CALGB80405     Q2 RAS时代，规范化RAS基因检测 KRAS野生患者中，NRAS突变的比例？RAS检测如何规 范化？ Suoyou 所有转移性结直肠癌患者需检测包括KRAS和NRAS的RAS突变状态。 至少KRAS外显子2的状态需明确。 可能的话，KRAS除外显子2的其他外显子和NRAS突变状态都需明确。 KRAS突变或NRAS突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗 RAS基因潜在突变位点：FIRE3研究 KRAS EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 EGFR 12 13 61 4.3% 146 4.9% WT NRAS EXON RAS RAF 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 PIK3CA MEK 59 61 12 13 117 146 0% MAPK Akt 3.8% 2.0% 细胞存活 细胞增殖 可能的突变密位点 Stintzing, et al. ECC 2013. Abstract LBA #17 ASCO GI 2014 KRAS, BRAF, NRAS, PIK3CA 和 PTEN 在一项大型国际性队列研究中的突变率 该研究是第一项大型队列研究，包含了7186例 CRC患者，利用标准检测方式得出EGFR信号传 导通路上，不同生物标记物的突变比例 Basu, et al. ASCO GI 2014. Abstract 399 2019-5-20 11 可编辑 ASCO GI 2014 KRAS野生人群中 BRAF, NRAS 突变同时发生的比例 PIK3CA 和 KRAS WT N=204 BRAF 121 1 14 PIK3CA 55 NRAS 54 9 KRAS野生型人群中，同时发生NRAS, PIK3CA 和 BRAF 突变的情况很罕见。 Basu, et al. ASCO GI 2014.