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MHRA的OOS指南与问答 1、英国药监局MHRA是否有OOS调查指南？ 答：有的请链接。 Out of specification investigations (194Kb) 2、如果已决定拒收，为什么还要进行OOS调查？ 答：至少要进行第一阶段的调查以便找出原因，并确定是否有其他批次也可能受到影响。找到根源后才能进行适当的纠正和预防措施。 3、应由谁来进行OOS调查？ 答：应由涉及的制造商和实验室进行调查。 4、OOT（Out of Trend）结果如何处理？ 答：OOT的处理与OOS的处理类似。 5、在进行OOS调查时，执行合同委托方的OOS处理程序，合同接受方（接受实验室）能同意吗？ 答：期望合同实验室（合同接受方）执行自己的程序去进行OOS调查，足够灵活地支符合合同委托方的程序需要。合同委托方应对合同接受方的OOS处理程序进行适用性评估。 6、如何进行OOS调查才有意义？ 答：OOS调查应当全面，及时，公正，科学，并有良好记录。 7、什么时候开始启动生产调查？ 答：应该从第二阶段开始启动生产调查，或者是在第一阶段的调查没有找到实验室原因或不清楚其原因时即启动生产调查。8、如果得到了意外的结果并且没有合理的理由解释时，该如何做？ 答：这是属于异常现象。应当进行初步的实验室调查，处理OOS调查类似。9、在什么情况下测试结果无效？ 答：如果有明显的证据或系统适用性/方法检查验证失败，测试结果就无效。10、当有部分错误时，分析者该怎么做？ 答：如果有明确错误，但不影响结果时可采用修正或验证的方法处理，例如：错误地使用25毫升容量瓶代替20毫升的容量瓶进行稀释，应按偏差处理，计算修正后结果仍有效。如果有任何疑惑就意味着结果可能不准确，例如样品泄漏，那么就应该停止试验，按偏差处理。 11、当OOS结果发生时，分析者应何时通知其主管？答：在上面的实例中，分析者应进行第一阶段的调查。检查他的相关工作确认再没有其它的明显错误后再通知主管。这项工作应及时，最好在当天完成。 12、在第一阶段的调查没有找到真正原因或不合格的原因还不清楚时，应该怎样做？答：应启动第二阶段调查，这将涉及到实验室和制造商/委托生产商间的沟通。决定进行的进一步的检验不能超过预先商定批准的检验计划。 13、重复检验应做多少次？ 答：重复检验的最低次数应按程序文件要求进行，要科学合理。RSD与重复性要与方法验证中获得的值一致，即准确性，精确性和中间精密度。重复次数应在符合统计学上的要求。 14、重复检验的数据与原有OOS的数据都要参加平均计算吗？ 答：所有数据均要参加计算，除非有明显的证据表明有错误或某另一个数据要确定的无效原因。 15、OOS调查无结果时将如何办？答：质量受权人在做出批放行决定前要全面考虑所有有信息。当全面的调查表明OOS结果不影响批质量后就可以决定放行OOS批。OOS结果并不能反映该批次的质量。在做出这种决定中，质量保证部和质量受权人应谨慎。 16、什么时候可以接受平均测试结果？ 答：实验方法要规定凡是独立的测试结果均可进行平均，单个平均的结果可以是最终检验结果。平均的有效性取决于样品及其用途。使用微生物效价的平均值可提供更准确的结果，这是因为微生物方法存在变异性。如：单碟的动力学扫描，或内毒素数据的连续测量，或同一配制样品的HPLC连续进样，这些都是一次实验一个结果。 17、什么时候不可以接受平均测试结果？答：测量产品变异性时不能采用平均的方法，如混粉/混合均匀度或含量均匀度。调查所做的OOS附加实验内容，原始样品的重检的平均结果，重新取样的测试结果是不适合平均的，因为单个结果存在变异性。 18、复验应在什么阶段进行？答：在第二阶段调查中进行复验。最初的假设检验可能涉及原始配制溶液或标准溶液的重新测定，但是，重复检测要使用原有样品。假设检验和重复检测是第二阶段调查部分内容。原来的样品或混合样品是用来进行分析。假设检验和重新测试的第二阶段是调查的一部分。只有原有样品耗尽或遭破坏后，才可使用重新取样的样本。 19、什么阶段重新取样？ 答：在第二阶段，只有在原有样品耗尽或遭破坏情况后方可进行重新取样。重新取样要使用同样的取样方法进行。如果调查确定，最初的抽样方法相存在问题，才可去研发一个新的准确的抽样方法，并确认和记录。20、什么时候适合使用逸出值（outlier tests）？ 答：逸出值的统计分析是OOS调查和分析的一部分，对于验证过的变化小的化学方法和均匀的样品，是不能使用逸出值来拒绝数据的。