山西医科大学药学院药剂学课件第16章 制剂新技术.ppt

pharmaceutics 第十六章 制剂新技术 主讲教师：赵志娟 山西医科大学药剂教研室 第十六章 制剂新技术 第一节 固体分散体制备技术 一、概述 固体分散技术是将难溶性的药物高度分散在载体材料中，形成固体分散体( solid dispersion )的新技术。 固体分散体通常是难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形的状态，分散在另一种水溶性、难溶性或肠溶性材料中呈固体分散体。不同的载体材料可实现不同的用药要求。 特点 增加难溶性药物的溶解度，提高生物利用度 延缓或控制药物释放 控制药物于小肠释放 延缓药物的水解和氧化 掩盖药物的不良气味和刺激性 使液体药物固体粉末化 老化特性 二、载体材料 载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价易得。 常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。 （一）水溶性载体材料 高分子聚合物 表面活性剂 有机酸 糖类 纤维素衍生物 1、聚乙二醇类 具有良好的水溶性（1:2~1:3），能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，阻止药物聚集。 常用PEG4000和PEG6000。熔点低（55~65℃），毒性较小。化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。 药物为油类时，用分子量更高的PEG类作载体，如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物。作 2、聚维酮类 聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，熔点较高，对热稳定，易溶于水和多种有机溶剂。由于熔点高不宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。 PVP对许多药物有较强的抑晶作用，用PVP制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善。 PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。 3、表面活性剂类 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。 常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。 4、有机酸类 常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。 此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。 本类不适用于对酸敏感的药物。 5、糖类与醇类 糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。 是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。 6、纤维素衍生物 如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维素（HPMC）等 它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。 （二）难溶性载体材料 纤维素 聚丙烯酸树脂类 其他类 1、纤维素类 常用的如乙基纤维素（EC），无毒，无药理活性是理想的不溶性载体材料。 EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂。 含有羟基能与药物形成氢键有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。 2、聚丙烯酸树脂类 此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等几种）。 此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。 此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。 3、其他类 常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等 均可作为载体制备缓释固体分散体。这类固体分散体常采用熔融法制备。 脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放。可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。 （三）肠溶性载体材料 纤维素类 聚丙烯酸树脂类 1、纤维素类 常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等 均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。 它们的化学结构不同，粘度有差异，释放速率也不相同。 2、聚丙烯酸树脂类 常用Eudragit L-100及 Eudragit S-100 ，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂， 前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。 布洛芬以Eudragit L-100及 Eudragit S-100共沉淀物中5h释药50%,8h释药近于完全。 三、固体分散体的类型 简单低共熔混合物（eutectic