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PCI后双重抗血小板注意的问题 皖南医学院弋矶山医院心内科 柯永胜 一、此王三非彼王三氯吡格雷 波立维 泰嘉 I. 氯吡格雷药代动力学 氯吡格雷：药代动力学特性 氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性) 在肝脏中经氧化、水解生成活性代谢产物，才能在体内发挥药理作用 肝脏转化主要通过细胞色素P450（CYP）调节，起主要调节作用的同工酶是CYP3A4和2B6，另外CYP2C19、1A、1A2也有一定的调节作用。 口服后小肠吸收迅速且良好,食物不影响药物的吸收 一次或重复给药后，血浆消除半衰期为8小时，每日口服一次即可 50%经尿排泄,50%经粪便排泄 氯吡格雷是前体药，本身无活性 小肠吸收后，约85%经酯酶代谢生成非活性代谢物，排出体外 只有约15%的吸收剂量经细胞色素P450代谢酶系（CYP3A4，CYP3A5，CYP2C19）代谢生成活性药 活性药作用于血小板表面ADP受体，进而抑制纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa），抑制血小板的粘附聚集过程 II. PCI后双重抗血小板治疗氯吡格雷剂量选择为什么75 mg? 75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的最佳治疗剂量 III、急诊PCI患者使用方便 ACS患者必须给予负荷量（300-600mg)，尤其是急诊PCI前给予，可以带来更大的益处。 波立维负荷剂量3小时内快速产生完全抑制作用 IV. 50mg是否为中国人的适宜剂量－缺乏大规模循证医学证据 CYP3A4是肝脏代谢氯吡格雷转化生成活性代谢物的主要酶，日本人CYP3A4活性高于高加索人种 CYP3A4的高活性可能导致日本人不耐受与欧美人相同的给药剂量，是其降低氯吡格雷用药剂量的可能原因之一 中国人CYP3A4等位基因变异度高，酶活性相应降低 CYP3A4等位基因变异度中国人较高；CYP3A4*4,*5,*6为中国人独有的基因型； CYP3A4等位基因高变异率，可能导致CYP3A4药物代谢酶的活性下降； CYP3A4酶活性降低，导致分解氯吡格雷产生活性代谢物的能力下降，血药浓度偏低，影响药物疗效 药物肝代谢率与肝酶活性相关 氯吡格雷是前体药，需要在肝脏微粒体细胞色素P450（CYP）的调节下，氧化水解生成活性代谢物； 研究表明，关键肝脏药物代谢酶CYP3A4活性日本人高于白种人；中国人CYP3A4等位基因高变异，可能导致酶的活性下降 CYP3A4和CYP2C19对氯吡格雷代谢起重要的调节作用，一定程度上决定了氯吡格雷用药剂量的调整。50mg氯吡格雷没有任何理论根据 波立维：唯一拥有大规模中国人循证医学证据的氯吡格雷 波立维，降低STEMI患者死亡率 目前所有氯吡格雷大规模随机对照研究均采用的是波立维 波立维?的大型临床研究涵盖全球超过100,000患者 研究覆盖人群包括急性冠脉综合征、支架、缺血性卒中和外周动脉疾病患者人群 迄今为止，全球已有超过7000万患者接受波立维?的治疗 不是叫氯吡格雷=波立维=泰嘉 二、合并用药问题 I、氯吡格雷与PPI联合使用问题 双重抗血小板治疗引起胃部症状是常见的 PPI通过肝酶CYP3A4代谢，是否引起氯吡格雷的代谢转化，进而影响氯吡格雷疗效？支架血栓形成？ H2受体阻滞剂是否为更佳的选择？ II、甾体类激素 甾体类激素是诱发支架血栓的重要药物 * * 7天 28天 N=20 N=20 N=21 N=30 N=21 N=11 N=22 N=20 N=20 N=19 N=24 N=19 N=17 N=20 氯吡格雷 安慰剂 10 mg 25 mg 50 mg 75 mg 100 mg 250 mg b.i.d. -20 -10 0 10 20 30 40 50 60 平均血小板抑制率 % 血小板聚集抑制 噻氯吡啶 Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo Haemo. 1996; 76(6): 939-943 1. Data on file, Sanofi-Synthélabo, 1999, internal report PDY 3494. 100 -20 0 20 40 60 80 1.5 3 6 24 27 48 时间(小时) 平均抑制率 (%) 波立维 75 mg 波立维 300 mg * *p 0.002 (n = 20/group) * * * * * 健康志愿者 CYP3A4表达的种族差异性：日本人酶