脑缺血再灌注损伤机制.pptxVIP

脑缺血再灌注损伤机制 定义 脑缺血一定时间恢复血液供应后，其功能不但未能恢复，却出现了更加严重的脑机能障碍，称之为脑缺血再灌注损伤 脑缺血再灌注后急性局灶性脑缺血引起的缺血中心区以细胞坏死为主；脑缺血后5-7分钟内，细胞能量耗竭，细胞坏死。半暗带区域于再灌注数天后出现了迟发性神经元死亡 。脑缺血再灌注损伤的病因机制 脑缺血再灌注损伤与自由基的生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有关 。㈠自由基及脂质过氧化 脑缺血再灌注期间产生大量自由基。其有害作用可概括为：① 作用于多价不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化。② 诱导DNA、RNA、多糖和氨基酸等大分子物质交联，交联后的大分子则失去原来的活性或功能降低。③ 促使多糖分子聚合和降解。自由基可广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经膜与血管，引发脂质过氧化瀑布效应，蛋白质变性，多核苷酸链断裂，碱基重新修饰，细胞结构的完整性破坏，膜的通透性、离子转运、膜屏障功能均受到严重影响，从而导致细胞死亡。自由基还能导致EAA释放增加，促使脑缺血后DND发生。㈡Ca2+超载 脑缺血再灌注中Ca2+超载是各种因素综合作用的结果，也是造成脑缺血损伤过程中各种因素作用的共同通路。Ca2+在脑缺血再灌注损伤的作用主要有几个方面：①线粒体功能障碍；大量Ca2+涌入细胞，触发线粒体摄取Ca2+，使Ca2+聚集在线粒体内。Ca2+可抑制ATP合成，使能量生成障碍。Ca2+活化线粒体上的磷脂酶，引起线粒体膜损伤，并在线粒体内形成磷酸钙沉淀，改变了线粒体膜的通透性，Ca2+外流，又使细胞造成不可逆损伤。除ATP合成外，线粒体对细胞氧化还原反应、渗透压、PH值、胞质内信号的维持都有重要作用，线粒体是细胞受损的重要靶目标。②酶的活化，Ca2+活化Ca2+依赖性磷脂酶(主要是磷脂酶C和磷脂酶A2)，促进膜磷脂分解；在膜磷脂分解过程中产生的游离脂防酸，前列腺素，白三烯，溶血磷脂等，均对细胞产生毒害；Ca2+还活化钙依赖蛋白酶，使胞内无害的黄嘌呤脱氢酶转变黄嘌呤氧化酶，生成大量氧自由基；Ca2+可活化一氧化氮合酶(NOS)。㈢兴奋性氨基酸毒性 兴奋性氨基酸毒性是指EAA受体活化而引起的神经元死亡，是脑缺血性损伤的重要触发物和介导物。EAA可活化胞内信号转导通路，触发缺血后致炎基因表达。CA1区神经细胞分布着大量的EAA受体，而抑制性氨基酸受体分布很小，这就为缺血后的兴奋性毒性提供了基础。另外，CA1区较CA3区对缺血损伤敏感是由于其兴奋性氨基酸受体的类型不同，CA1区以NMDA受体为主，CA3区以KA受体为主，而KA受体对缺血敏感性较差，可能是造成DND发生的重要原因。㈣炎症免疫机制 中枢神经系统可对各种损害产生完整的炎症反应。急性炎症反应在缺血再灌注损伤所引发的继发性脑损伤中起着关键作用。脑缺血再灌注损伤时,氧自由基和其他信使激活炎性细胞因子和致炎症酶原引起趋化因子释放,白细胞黏附分子(选择蛋白、整合素、免疫球蛋白超基因家族等)表达上调,从而中性粒细胞向微血管内皮细胞移动和黏附,致使中性粒细胞在缺血脑组织中浸润引起损伤。在脑缺血再灌注损伤中,中性粒细胞的活化和积聚在缺血再灌注损伤区神经元的损伤中扮演重要的角色。而且,缺血后再灌注大大增加中性粒细胞在微血管中的积聚。实验研究表明中性粒细胞的活化和积聚发生在缺血再灌注损伤后1h内,24～48h达高峰。中性粒细胞及红细胞、纤维蛋白沉积物、血小板的积聚能导致毛细血管的堵塞、渗漏及减少微血管血流,甚至导致缺血区域的血液停滞现象,即所谓的再灌注后的“无复流”现象。聚集的白细胞释放氧自由基、溶蛋白酶及细胞激动素等造成组织坏死;当中性粒细胞迁移出血管浸润到缺血组织,通过细胞因子(肿瘤坏死因子、白介素-1等)的释放,还可直接导致细胞毒性损伤㈤血脑屏障破坏血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)主要包括三层结构:脑血管内皮细胞、基底膜和星形细胞终足。血管基底细胞依靠紧密连接构成一个连续密封的网状结构,是大分子物质经内皮细胞间转运的屏障。由星形细胞的足突组成的一层坚韧的胶质膜覆盖了脑毛细胞管周围85%左右的表面积。星形细胞对于BBB的完整性有诱导和维持的作用。基底膜主要是由IV型胶原和纤连蛋白构成。它能起到支持作用,防止由于静水压和渗透压改变引起血管变形。脑缺血和再灌注时伴随炎性细胞因子、黏附分子的表达,白细胞浸润并产生大量的蛋白水解酶,特别是基质金属蛋白酶(MMP)、氧自由基和花生四烯酸代谢产物,这是导致BBB破坏的直接原因。㈥一氧化氮（NO）NO是一氧化氮合酶(NOS)催化下生成的起维持和调节血管张力的一种自由基，其广泛分布于神经组织。NO脑保护方面的机制有：①作用于血管平滑肌，活化鸟氨酸环化酶产生GMP，钙依赖性钾通道开放，产生舒张血管作用，抑制粘附