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期 期 间 和 ●●r 研 成 绩 94 ~ ~ ¨ ~ ~ 一 9 5 在致个 学谢人 简 介 ¨ 一 ~ ~ 9 6 ·中文论著摘要·卡那霉素致小鼠耳毒性的的分子机制:耳蜗外毛细胞 ·中文论著摘要· 卡那霉素致小鼠耳毒性的的分子机制:耳蜗外毛细胞 马达蛋白Prestin的参与作用 .▲上.-JL 刖 舌 近年来,由于副作用较小的新型抗生素的发展应用,氨基糖甙类抗生素 (Aminoglycoside Antibiotics,AmAn)的使用率已经明显下降。然而,在肠球状菌, 分枝杆菌以及严重的革兰氏阴性细菌感染的治疗中,AIIIArl仍然占据着主导地位 (Swan,1997;Edson and Terrell,1999)。在20世纪80年代,每年有二百万的美国患 者接受AmAn的治疗。 目前对绝大多数临床听觉损害的发病率的评估,实际上提供的只是保守的数 据。听力损害从较高的听觉频率开始(在人类,为16-18kHz),但在临床实际监 测常常仅能达到8kHz,而且由于干扰噪声,听力检测也很困难。即便如此,研究 结果仍然显示,在绝大多数情况下,使用AmAn所产生的耳蜗毒性的发生率可以 达到患者总数的20%;而前庭平衡功能受到影响的发生率可达到15%(Fee,et al,1 980;Moore et a1.,1 984;Lemer et a1.,1 986)。 AmAn耳毒性的问题在发展中国家就更为普遍,这类药物因其高效性及低成 本消耗而成为发展中国家最频繁使用的药物之一。诸如:监测血清药物水平或者 听觉功能,这些预防AmAn耳毒性作用的安全措施,在这些国家实际上是很难普 及应用的。因此,在这些国家中由AmAn耳毒性作用导致的听觉损害的发病率估 计要明显比从发达国家所得到20%的比例高得多。有研究表明,在中国的南方地 域内所有聋哑患儿中,大约有2/3的儿章是由于使用hmAn所致。 近年来在全球范围内再现的肺结核(Shafer ct a1.,1989)是AmAn药物广泛使用 的又一个重要原因。肿结核由于是通过空气传播感染的,近年来它的发病率呈上 升趋势,据WHO的估计,肺结核将是近十年最肆虐的致命疾病,而它的传播也 是与多药物耐药性菌株的出现有关,在治疗过程中必须采用的联合用药,AmAn (最常用的是链霉素和阿米卡星)则是其中不可缺少的组成药物。研究发现,在肺 结核患者中,卡那霉素导致的听觉损害占患者总数的80%(Brouet 结核患者中,卡那霉素导致的听觉损害占患者总数的80%(Brouet et a1.,1959). 因此,在我们这个发展中国家有必要继续深入认识和了解AmAn的耳毒性机 制,期望最终能够减弱甚至消除它的耳毒性副作用,治疗或防止AmAn的耳毒性 所导致的听觉功能损害,更好地发挥这类药物价格低廉、高效抗菌、不易产生耐 药性的优点。 目前,关于AmAn耳毒性的研究认为,在全身给药时,会引起耳蜗的毛细胞, 螺旋神经节细胞,以及前庭毛细胞的损害,导致细胞的变性、凋亡、缺失,耳蜗 的感觉上皮最终可能完全被非特殊分化的鳞状上皮所替代,由此引起不可逆性的 听觉损害。在大多数情况下,用药的剂量和用药的时间决定耳毒性损害的范围和 严重程度;另外一个主要的影响因素是受治疗者的营养和生理状态;此外,肾功 能的损害也是影响因素之一,肾功能损害限制了AmAn排泄,因此导致AnlAn在 体内的蓄积,增加其产生耳毒性的机率;药物与药物之间的相互作用也能产生较 大的耳毒性危险,如袢利尿剂:利尿酸,与AmAn的联合用药会大大增加AmAn 的耳毒性作用;除此之外,某些携带家族性突变基因的易感人群,妊娠,发育中 的婴儿等等,都是容易导致耳毒性发生的因素。这些易感因素目前对预防AmAn 耳毒性的发生具有一定的指导作用。 AmAn耳毒性作用所引起的耳蜗内组织细胞的病理性改变最先发生在基底膜 上的外毛细胞,而将声音刺激的机械信号转换为听觉传入神经上的听觉信号的直 接转换器一内毛细胞,其病理性改变要远在外毛细胞之后,因此外毛细胞的形态 和功能在AmAn耳毒性作用过程中的变化一直是AmAn耳毒性机制的研究重点。 2000年,Zheng Jing等在耳蜗外毛细胞基底部外侧膜上发现了一种新颖奇特的马 达蛋白一Prestin,这种蛋白质不同于以往传统的马达蛋白(如:myosin,kinesin, dynein等),它不依赖ATP和Ca2+,可完成直接的、迅速的、可逆的电压依赖性 的构象的改变,从而引起外毛细胞的细胞体随着膜电位的变化而产生机械运动(膜 去极化时缩短,超极化时伸长)。Prestin蛋白的这种电能动性(electromobility)正 是耳蜗放大器的驱动力,可以对基底膜运动实现主动的反馈性调制,实现了耳蜗 放大器作用,可使听觉敏感性提高约100倍,
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