环磷酰胺冲击治疗狼疮性肾炎疗效及不良反应个体差异的遗传机制研究-内科学(风湿病学)专业论文.docxVIP

学位论文独创性声明本人呈交的学位论文系在导师指导下所取得的研究成果。除了文 学位论文独创性声明 本人呈交的学位论文系在导师指导下所取得的研究成果。除了文 中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰 写的研究成果，也不包含为获得广东医学院或其他教育机构的学位或 证书所使用过的材料。 作者签名：之已匾苎 日期：芝2二鱼二生 学位论文知识产权声明 本人在就读研究生期间所完成的学位论文及其相关成果，知识产 权归属学校。本人在毕业离校前会将有关的研究资料和结果全部上交 导师，离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或 成果时，署名单位仍然为广东医学院。学校可以将学位论文的全部或 部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复 制手段保存、汇编学位论文，可以公布(包括刊登)论文的全部或部 分内容。导师享有发表学位论文、申请成果和专利的权利。 注：必威体育官网网址的学位论文在解密后适用本声明。 导师签名：!茸鑫隼 日期：皂堂二鱼Ip 环磷酰胺冲击治疗狼疮性肾炎疗效及不良反应个体差异 环磷酰胺冲击治疗狼疮性肾炎疗效及不良反应个体差异 的遗传机制研究 中文摘要 【目的】 狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)常见的重要临床表现之一。美 国国立卫生研究院(NIH)带IJ定的大剂量环磷酰胺(CTX)冲击治疗是目前LN治疗 的最主要方法之一。但是，并不是所有的患者都对这种治疗反应良好，而且其性 腺毒性亦是患者和医护人员所顾虑。我们采用改良的欧洲LN研究组制定的小剂 量CTX冲击方案治疗LN，并观察这种疗法的近期疗效和不良反应。 CTX是一个前体药物，需要经过细胞色素酶P-450(CYP450)活化后才具有活 性。我们研究的目的之一就是要证实静脉使用小剂量CTX冲击治疗LN的疗效／ 不良反应是否与这些酶的基因多态性相关。 【方法】 随机抽取72例LN患者为实验组，70例为对照组。实验组全部使用改良的欧 洲LN研究组制定的小剂量CTX冲击治疗方法；对照组采用传统大剂量CTX冲 击治疗方案。然后观察对比小剂量冲击疗法的近期疗效和不良反应。 运用聚合酶链反应一限制性片段长度多态性法(PCR—RFLP)检测实验组所有患 者的CYP286，2C19，2C9和3A5的变异等位基因。然后分析这些基因型与疗效／不 良反应之间的关系。 【结果】 治疗3个月时，两组患者的临床观察指标都有明显改善，但差异无统计学意义 (P0．05)；治疗6个月后，两组患者的血清肌酐、血沉、血浆白蛋白、抗ds—DNA 抗体、补体、24h尿蛋白定量及SLEDAI评分都有显著的改善，但差异无统计学 意义(尸0．05)，两组疗效相当。小剂量CTX冲击治疗的不良反应比大剂量CTX冲 击明显要小，差异有统计学意义(尸0．05)。 检测实验组患者CYP286*5、CYP2C192、CYP2C93和CYP3A5*3变异等位 基因的频率分别为：19．4％、52．7％、2．8％、81．9％。各等位基因型之间的治疗有效 率和感染率的差异无统计学意义(尸0．05)；携带杂合予或纯合子CYP2C19．2变 率和感染率的差异无统计学意义(尸0．05)；携带杂合予或纯合子CYP2C19．2变 异等位基因者发展为卵巢功能早衰的风险比较低，差异有统计学意义(尸 0．05)；携带纯合子CYP286*5或CYP2C19．2变异等位基因者更容易发展为终末期 肾脏疾病或血清肌酐水平升高，肾脏治疗反应相对较差，差异有统计学意义(P 0．05)。 【结论】 改良的欧洲LN研究组制定的小剂量CTX冲击治疗方案其效果与传统大剂量冲 击治疗的效果相当，但不良反应明显较少。 CYP450基因亚型多态性的检测有助于预测卵巢功能早衰；同样这些代谢酶基 因多态性的检测或可以预测患者和肾脏反应之间的关系，但需进一步的证实。 【关键词】 狼疮性肾炎；基因多态性；细胞色素酶P450；卵巢功能早衰；环磷酰胺 2 Study Study of genetic mechanism of individual difference of the efficacy and the adverse efficacy of lupus nephritis treated with pulse cyclophospamide Abstract [Objective] Lupus nephritis(LN)is a severe manifestation of systemic lupus erythematosus (SLE)that is usually treated with an extended course of high—dose intravenous(IV) cyclophosphamide(CTX)。H