课件：神经变性病.ppt

* 经典的神经系统理论认为，在哺乳动物中，只有外周神经系统（peripheral nervous system，PNS）损伤后可以再生，CNS则缺乏可塑性，因此一旦由于外伤、缺氧、变性、营养代谢障碍等原因所致的神经功能缺失也被认为是不可逆的，损伤后丢失的神经元只能由胶质细胞增殖来填充。随着研究的深入，逐渐证明哺乳动物CNS仍具有较大的可塑性，基于对造血发生和神经发育的研究，参照造血系统干细胞的性质，提出了神经干细胞（neural stem cells，NSCs）的概念 * 在PD、AD和亨廷顿病（Huntinton’s, HD）等CNS退变性疾病中，对于PD的细胞移植研究最为完善和成功。 * * 全身用药模型：优点是比较接近人的PD的行为症状。缺点是需要较长时间动物才会形成稳定的、均衡的损伤，由于药物的毒性是累积性的，如果损伤台强烈，死亡率高。所以用药剂量需调整，不易掌握。 小鼠模型：腹腔注射10mg/kg MPTP溶液（1mg/ml）, 1次/h, 共4次，总量40mg/kg，注射后观察动物的一般运动、驼背和毛发直立。 6- 羟多巴胺模型 以大鼠为例 黑质损伤模型：-2.4：前囟后4.4，旁开1.1，深7.8；3.4：前囟后4.0，旁开0.8，深8.0 （SD）。 黑质纹状体传导束损伤模型 纹状体损伤模型 Fig. 6. The neurotoxins used in animal models of PD induce mitochondrial dysfunction. MPTP is converted by monoamine oxidase B (MAO B) to MPP+. Like 6-OHDA, MPP+ is taken up by dopamine transporters and then can be accumulated by mitochondria, leading to complex I inhibition. In contrast to 6-OHDA, MPP+ can be taken up by vesicular monoamine transporters, which reduces the toxicity of MPP+. Paraquat and rotenone also inhibit mitochondrial complex I, whereas maneb inhibits the mitochondrial complex III. Alpha-synuclein模型 Lo Bianco, J-L. Ridet， B. L. Schneider, N. De′ glon, and P. Aebischer。a-Synucleinopathy and selective dopaminergic neuron loss in a rat lentiviral-based model of Parkinson’s disease . PNAS Early Edition ： 1-6 帕金森病的治疗及其研究进展 药物治疗 外科治疗 细胞治疗 基因治疗 其他治疗手段 1、药物治疗 　　左旋多巴（L－dopa）。自1960年被应用以来，由于可明显改善症状几年，而无特效药可取代，故沿用至今仍为治疗PD的主要药物，但长期应用后可出现较严重的副作用，甚至可发生“开－关”现象。因此如何减少L－dopa的剂量，如何推迟L－dopa的应用是PD研究的热点之一。 　　DA激动剂。D1、D2混合受体激动剂Pergolide; D2受体的激动剂Caborgoline和Bromocriptione; D3受体激动剂Ropinirole和Parmipexole。这些药物可在PD早期单独应用或在PD晚期与L－ dopa联合应用。 　　MDA受体非竞争性阻断剂Amentadine。它可间接刺激DA释放，抑制乙酰胆碱（ACh）的释放，使DA与ACh维持一个新的平衡。可在PD早期应用。 　　儿茶酚胺－氧－甲基移位酶（COMT）抑制剂，Entacapone和Lolcapone。它们通过抑制COMT减少L－ dopa在外周的和脑内的降解，从而提高DA含量。可与L－ dopa配伍使用。 　　阿朴吗啡。它多用于PD患者症状出现波动（“开－关”）时。给药方式有两种，一种为间接注射，一种为持续滴注。 　　神经营养素和神经生长因子。除BDNF外，GDNF由于体内外均能较特异地营养DA神经元，抵抗神经毒素的损伤，倍受瞩目。由于GDNF不能通过血脑屏障，目前纹状体内、黑质内和脑室内离体定位注射GDNF已经用于临床前研究。但这种应用操作复杂，费用昂贵、难以推广，因此寻找一个小分子的GDNF受体的激动剂