生物药剂学与药物动力学_第十三章 临床给药方案设计与治疗药物监测.pptVIP

生物药剂学与药物动力学 Biopharmaceutics and Pharmacokinetics 第十三章 临床给药方案设计与治疗药物监测 内容概要 给药方案设计 患者的给药方案调整 治疗药物的监测与给药方案的个体化 特殊人群的药物动力学 第一节 给药方案设计 一、给药方案设计的一般原则 临床最佳给药方案 治疗指数小的药物 非线性药物动力学特征药物 生理活性很强的药物 治疗窗较宽药物 ———— t1/2、Css、Css 血药浓度←→临床疗效或药物毒副作用 血药浓度 血药浓度←→临床疗效或药物毒副作用 药效学指标 决定给药方案的因素 1. 与药物有效性和安全性有关的因素：效应与毒性 2. 药物吸收、分布、代谢和排泄规律和特点等一般药物动力 学性质 3. 患者的生理状态、病理状况 4. 给药剂型、给药途径、患者的遗传差异、顺应性、其他用 药情况及环境等因素 制定给药方案的步骤 1. 根据治疗目的要求和药物性质，选择最佳给药途径和药物制剂； 2. 根据药物治疗指数和药物半衰期，按药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔； 3. 根据已知有效治疗血药浓度范围，按药物动力学方法计算最适给药剂量； 4. 临床试验，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评价与剂量调整，获得最佳给药方案。 （一）单室模型特征药物负荷剂量求算 1.静脉注射 第1次静脉注射给以负荷剂量，经过一个给药周期时血药浓度等于稳态最小血药浓度，即最小有效治疗浓度，则： 2．血管外给药 （二）双室模型静注 （一）根据生物半衰期设计临床给药方案 中速处置类药物：按t 1/2给药，首剂量Xo = 2Xo 超速或快速处置类药物： 1）治疗窗较宽，适当加大给药剂量，延长给药间隔； 2）治疗窗较窄，静脉滴注给药 慢或极慢处置类药物： 1）缩短给药间隔； 2）多次分剂量给药 非线性动力学药物：血药监测 （二）生物半衰期的变动 剂量效应：非线性动力学药物剂量增大，t ?延长 个体差异：遗传因素与内环境 年龄影响： 药物相互作用 生理及疾病因素 平均稳态血药浓度： 五、根据稳态血药浓度设计给药方案 药物治疗指数（TI）：药物中毒或致死剂量与有效剂量之比值。 对临床实用药物而言，是指无不良反应的最大血药浓度（即最低中毒浓度，MTC）与产生治疗效应的最小血药浓度（即最低有效血药浓度，MEC）的比值。 2. 单室模型药物多剂量口服给药 3. 静脉滴注给药方案 单室模型： Css=k0 /（kV）， k0 = Css · kV n=-3.32 lg（1-f ss（n）） 双室模型： Css=k0 /（k10V1）= k0 /（β Vβ ） k0 = Css · k10 ·V1 = Css · β · Vβ 2）静脉滴注与静脉注射同时给药 3）先后静脉滴注 4）间歇静脉注射 六、非线性动力学给药方案设计 静脉滴注给药： R= k0 多剂量静脉注射给药： R= X0 /τ 多剂量血管外给药： R= F X0 /τ Km, Vm 的计算方法： 2) 作图法 1）若不改变给药间隔： 3）若用药物清除率： (二) wagner 法 若已知原形药物的肾排泄分数，可用此法肾功能减退患者的给药方案设计。 假设 （四）Ritschel一点法 1）由Cs换算CLcr病 男性患者： 2)从 CLcr 换算 K 病 K病=K{[( 调整剂量： D调= V, K两项同时变化 用重复一点法（重叠法） 1）不需要测定血清肌酐百分率Cs 2）不需要计算患者的消除速度常数K 病 原理：第一次给药后，血药浓度消除相，t1 时间--血药浓度C1 第二次给药后，相同试验剂量，相隔同样时间 t2时间取样--血药浓度C2 τ两次取血时间之差，则： C2 - C1 = C1 e-K病τ 消除速度常数 K病为： 二、肝功能改变患者的给药方案调整 （一）肝功能改变对药动学的影响 代谢——药物代谢酶P450的活性将受影响 分布——血浆蛋白浓度降低，血中游离药物增加，药物向组织中分布，作用增强 吸收——肝硬化时药物的生物利用度提高 对药物半衰期