第99四9二十章癌基因、抑癌基因与生长因子.ppt

第20章 癌基因、抑癌基因 与生长因子 Oncogenes, Anti-oncogenes and Growth Factors 癌基因Oncogenes 抑癌基因Anti-oncogenes 生长因子Growth Factors * 目录 * 目录 癌基因、抑癌基因与生长因子的关系 癌基因 抑癌基因 细胞 生长因子 正调控 负调控 产物 第一节 细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。 原癌基因(proto-oncogenes，pro-onc) 存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。也称细胞癌基因(cellular oncogene，c-onc)。 癌基因(oncogene) 存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。 一、病毒癌基因 病毒癌基因(virus oncogene,v-onc) 调节和 启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端 重复序列 癌基因 正常的病毒基因 产生病毒 核心蛋白 产生逆转录 酶和整合酶 产生病毒 外膜蛋白 产生酪氨酸 激酶 病毒基因组结构 广泛存在于生物界 基因序列高度保守 维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用 被激活后，导致正常细胞癌变 二、细胞癌基因 特点: 功能上相关的癌基因家族分类 src家族：产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促进增殖信号的转导。 ras家族：编码小G 蛋白p21，参与cAMP水平的调节。 myc家族：编码核内DNA结合蛋白，调节其他基因转录的作用。 sis家族：编码的p28，能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖。 myb家族：核内转录因子 （一）获得启动子与增强子 三、癌基因活化的机制 逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部, 启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌变。 （二）染色体易位 在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。 （三）原癌基因扩增 细胞周期中DNA复制数次，导致原癌基因拷贝数量的增加。 （四）点突变 原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，发生单个碱基的替换——点突变(point mutation), 从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。 出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物 癌基因激活的结果： 作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。 四、原癌基因的产物与功能 sis表达蛋白P28和PDGF一样能促进血管的生长。 （一）细胞外生长因子 例如： （二）跨膜的生长因子受体： 接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。受体的胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性，通过磷酸化作用使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，促进生长信号在胞内的传递。 例如 c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。 c-mos和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。 非受体酪氨酸激酶(c-src，c-abl)、丝氨酸/苏氨酸激酶(c-ras，c-mas)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk产物)。 （三）细胞内信号传导体 原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成员，或者通过影响第二信使作用，将接受到的信号由胞内传至核内，促进细胞生长。 例如： （四）核内转录因子 某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，与靶基因的顺式调控元件相结合直接调节靶基因的转录活性。 例如： c-fos是一种即刻早期反应基因(immediate early gene，IEG)。作为传递信息的第三信使。 第二节 抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncegene) 一、抑癌基因的基本概念 抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。 细胞杂交试验 正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞 二、常见的抑癌基因 （一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因） G0 G1期 Rb蛋白 E-2F S期 E-2F DNA mRNA DNA 三、抑癌基因的作用机制 P Rb蛋白 （二）P53 P53蛋白 解链酶 复制因子A P21蛋白 细胞停滞于G1期 细胞调亡 酸性区 核心区 碱性区 P53蛋白 DNA损伤 P21基因 P53蛋白 抑 制