复件-多发性骨髓瘤肾脏损害诊断和治疗(略).ppt

多发性骨髓瘤肾脏损害诊断和治疗 江燕 2009-04-20 多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞系异常增生的恶性疾病，是常见的造血系统恶性肿瘤之一，主要浸润骨髓和软组织，能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常。 由于免疫轻链和肿瘤本身的合并症的因素，常有肾脏受累，称骨髓瘤肾病（MMN）。MMN又被称为管型肾病（CN），是MM最常见和严重的并发症，肾脏病变的严重程度对MM的病程和预后有着重要的影响。 流行病学 ＭＭ占所有肿瘤的比例约1％，占血液系统肿瘤的10％左右，在美国发病率为3/10万，我国年发病率估计1/10万左右。 MM属于中老年性疾病。在欧美国家发病高峰为65~75岁，中位发病年龄为68岁，男性多于女性。我国发病年龄高峰为55~65岁，其中40岁以下占10.8%，男女之比为2.35∶1。 多发性骨髓瘤肾损害发生率为60%~90%，肾衰竭为多发性骨髓瘤患者仅次于感染引起死亡的主要原因。 发病机制 1 单克隆免疫球蛋白的形成 生理状态：每个浆细胞只能合成一种特异的免疫球蛋白即单克隆免疫球蛋白，正常人的每一类免疫球蛋白，如IgG等是由多克隆的浆细胞株产生。正常人血清的抗体是结构和功能不同的5种免疫球蛋白的复合物，每一类免疫球蛋白又由百万种不同的免疫球蛋白分子组成即多克隆免疫球蛋白。 病理状态：单株B细胞恶性增生、分裂成完全相同的B细胞群，即形成巨大的单克隆浆细胞群，这些来源于一个B细胞的浆细胞将分裂产生大量分子结构均一的免疫球蛋白即单克隆免疫球蛋白，其具有同一抗原决定簇，独特型完全相同。 发病机制 2 尿轻链蛋白的形成 生理状态：每一条免疫球蛋白分子是由2条重链和2条轻链组成，合成1条重链约需18min，而合成1条轻链只需10min，组成1条完整的免疫球蛋白分子后，有1条以上轻链剩余。多余、过剩的轻链由细胞膜分泌到细胞外，再转入肾脏，约10%在肾小管内分解代谢，80%被肾小管回吸收，由体内巨噬细胞吞噬降解，剩余10%从尿中排出。因此，正常人尿中始终有微量轻链排出，每日约5~10Lg/ml，最多20Lg/ml，每天排出约25mg。因为正常人尿液轻链为多克隆的，κ和λ的比值和血中一样，基本也是2:1。 病理状态：合成1条重链需2.5min，1条轻链只需1min，合成1条免疫球蛋白分子就剩余3条轻链，针对一个正常的免疫球蛋白分子它的轻链成分单一，所以单克隆增生的免疫球蛋白的轻链成分也是单一的，尿中排出成分也单一，不同的病人尿中κλ比值也是不确定的。 临床表现 肾外表现 肾脏表现 肾外表现 浸润性表现：如贫血、血小板减少、骨痛、髓外浸润、神经系统病变等。 异常Ｍ蛋白相关症状：如感染发热、出血倾向、高黏滞综合征、淀粉样变等。 有报道回顾性总结分析的432例患者中，乏力与骨痛是首诊时最常见的主诉(分别占60·9%和54·9% )，其次为出血和发热(分别占20·8%和16·0% )，伴有肝、脾和淋巴结肿大的分别为15·7%、9·7%和8·3%。初诊时81%患者有贫血(Hb≤100 g/L)，高黏血症、高钙血症、高尿酸血症及肾功能不全及淀粉样变等并发症的比例分别为60·1%、9·1%、39·4%、21·1%和1·1%。 肾脏表现 ＭＭ肾脏损害发生率60－90％ 肾脏损害的病理生理 多发性骨髓瘤的肾小管病变 多发性骨髓瘤的肾小管病变 以急性小管病变最常见，多表现为管型肾病(cast nephropathy，CN)，为多发性骨髓瘤肾脏最常见的特征性病理改变。 多发性骨髓瘤的肾小管病变 轻链蛋白对肾小管的直接毒性 高钙血症对肾小管的损害 高尿酸血症对肾小管的损害 多发性骨髓瘤的肾小管病变（一） 轻链蛋白对肾小管的直接毒性 轻链蛋白由浆细胞合成，血浆中轻链蛋白以单体(分子量22kD)或双聚体形式存在。单体可自由地从肾小球滤过，双聚体的滤过率相当于菊糖滤过率的8%。血循环中κ轻链主要以单体形式存在，而λ轻链则主要以双聚体形式存在。正常情况下，99%从肾小球滤过的轻链由近端小管上皮细胞吸收，并在水解酶作用下分解，仅1%的滤过的轻链(10mg/24h)由终尿排出。 多发性骨髓瘤的肾小管病变（一） 轻链蛋白对肾小管的直接毒性 轻链蛋白从肾小球自由滤过后，首先由肾小管上皮细胞的溶酶体处理，溶酶体由于负荷过高而破裂，释放其内容物及各种酶，再加上结构异常的轻链蛋白的毒性作用，均可引起肾小管上皮细胞的损伤，导致上皮细胞的崩解、脱落及坏死，轻链蛋白可渗入并沉积于肾小管基底膜外侧及肾间质，引起间质的细胞反应。 轻链蛋白在远曲小管损伤主要是其与小管上皮的Tamm-Horsfall蛋白结合，形成浓稠的不易排