医学院大学课件－－细胞信转导的病理生理学.ppt

概念： 细胞信号：引起细胞反应的各种刺激或环境变化。 细胞信号转导：细胞水平的信号转导是指信号从细胞外到细胞内的转移。 细胞信号转导的功能 细胞生长 细胞分裂 细胞分化 细胞凋亡 细胞应激适应 细胞功能协同 细胞信号转导的典型过程 配体与细胞膜受体的识别与结合 跨膜信号传递 细胞内蛋白级联的信号转导 细胞反应 信号终止 受体（receptor） 能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。 受体的特征：①特异性；②饱和性；③高度的亲和力。 分为细胞内受体（intracellular receptor）和细胞表面受体（cell surface receptor）。 细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关。 细胞信号的受体分类 跨膜受体 G蛋白偶联受体 细胞内受体 信号分子间的识别结构域 信号转导的终止 配体因降解或重吸收浓度降低 受体内吞失去作用 G蛋白结合的GTP被水解或交换 磷酸化蛋白被磷酸酶去磷酸而失活 生成的第二信使的降解 细胞凋亡（apoptosis） 细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体； 凋亡小体内有结构完整的细胞器； 不引起炎症； 线粒体无变化，溶酶体活性不增加； 内切酶活化，DNA有控制地降解，凝胶电泳图谱呈梯状； 凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。 刺激 反应B 反应A 反应C 刺激B 反应 刺激A 刺激C 细胞信号网络 细胞信号的反馈调节 + - 刺激 反应 刺激 反应 Kerr（1972）最先提出，与细胞坏死的区别是： 细胞凋亡的信号机制 Integrin Signaling a b ECM Tal a b Pax Vin FAK Src CAS Actin Cytoskeleton Tal b Pax Vin a FAK p CAS p p p p p SH2 SH3 SH3 Grb2 Sos Ras ERK SH2 SH3 SH3 Crk JNK SH3 SH2 kinase Src or Fyn b a a-actinin a-actinin 研究细胞信号转导的技术方法 细胞周期的调控 神经生长因子通过TrkA引起神经元分化 细胞因子的信号过程 跨膜受体 受体酶类—酪氨酸激酶受体，如PDGF受体、胰岛素受体、EGF受体、FGF受体； 酪氨酸磷酸酶，如T细胞和巨噬细胞的CD45蛋白； 鸟嘌呤环化酶(GC)，如心房肽受体丝氨酸/苏氨酸激酶，如activin和TGF-?受体。 非酶受体，可通过蛋白与蛋白的相互作用与细胞内酪氨酸激酶偶联。 G蛋白偶联受体 G蛋白是一种GTP酶。GPCR具有7跨膜区的结构特征。 调节AC活性的GPCR：第二信使cAMP 兴奋性：?-肾上腺素能受体、胰高血糖素受体及味觉分子受体 抑制性：?-肾上腺素能受体 激活PLC-g 的GPCR：第二信使DAG和IP3 血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受体 光子受体：第二信使cGMP G蛋白转导素 核受体 这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞核，配基受体复合物在核内直接影响基因表达。 包括糖皮质激素受体、维生素D受体、视黄酸受体、甲状腺素受体等。 信号转导级联 p p p 磷酸酶 激酶 50aa I II III IV V VIa VIb VII VIII IX X XI N C GxGxxGxV AxK E HRDLKxxN DFG APE DxWxxG R ?蛋白激酶催化结构域的典型分区 PKA PKG PKC CaMK group CaMK CMGC group CDK MAPK GSK-3 PTK group Src EGFR “Other” group MEK Raf TGFR LIMK T TxY Y Y SH2 SH3 Myr- SxxxxxS/T TM AAD TM PDZ LIM LIM S AGC group 激酶催化区 蛋白激酶家族结构示意图 PH TH SH3 SH2 Kinase Btk SH3 SH2 Kinase Src 蛋白激酶结构域 SH2结构域（Src Homology 2 结构域）：介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。 SH3结构域（Src Homology 3 结构域）：介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子的结合。 PH结构域（Pleckstrin Homology 结构域）：与磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合。 SH2结构域的三维空间结构示意图 基因表达 DNA合成激活 蛋白质合成改变 细胞骨架重排 离子通透性变化 细胞代谢酶变化 细胞反应 （一）通过可逆的磷酸化