福司氟康唑及主要杂质的合成-化学工程与技术专业论文.docxVIP

万方数据 万方数据 西南科技大学硕士研究生学位论文 第 I 页 摘 要 三唑类抗真菌药物氟康唑是 1980 年由美国辉瑞公司研制合成的，国内是在 1992 年开始生产并用于临床。福司氟康唑是氟康唑的磷酸酯前体药物，水溶性很 好，抗菌作用比氟康唑更强，临床使用时可减少输液量，减少对循环系统的负担。 本论文的主要内容是以氟康唑为原料，对它进行磷酸化结构修饰，通过钯碳加氢 脱苄酯得到福司氟康唑。该合成路线分为两步，第一步由氟康唑合成中间体 2（-  2,4- 二氟苯基）-1,3-双(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙基磷酸二苄基酯，第二步由中间体氢化 生成 2-(2,4-二氟苯基)-1,3-双(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙基磷酸二氢酯。通过对各种 条件的分析和讨论，确定了合成反应最优工艺，在此条件下得到目标产物并进行 纯度的分析符合药典要求，研究结果可以为工业化生产福司氟康唑提供技术支持。 为了控制福司氟康唑的质量，论文还对福司氟康唑所含杂质进行了合成研究，以 1,3-二氟苯为起始原料，依次经傅-克酰基化、1H-三氮唑取代、环氧化、胺解、4H- 三氮唑环化、磷酸酯化和钯碳加氢反应，合成了福司氟康唑的主要杂质——2-(2,4- 二氟苯基-1-(1H-1,2,4-三氮唑 l-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙基磷酸二氢酯和 2-(2-氟苯基)-α,α-(1H-1,2,4-三氮唑基) -2-丙基磷酸二氢酯，其结构经 1H NMR 确 证，得到的化合物纯度均大于 95%，符合药典要求，可作为福司氟康唑质量控制 的对照品。 关键词：抗真菌药物 福司氟康唑 杂质 4H-1,2,4-三氮唑-4-基 合 成 西南科技大学硕士研究生学位论文 第 II 页 Abstract Triazole antifungal drugs of fluconazole was developed by the Pfizer of U.S.company in 1980 and began to produce and used in clinic in China in 1992. Fosfluconazole is a phosphate ester prodrugs of fluconazole, it’s water-soluble and the antimicrobial effect is stronger than fluconazole. The infusion volume can be reduced when used in clinic and it can also reduce the burden on the circulatory system. This study was mostly focused on the phosphorylation of fluconazole,increaseing it’s solublity in water to get the water soluble prodrugs of fosfluconazole. The synthetic route is composed of two parts, the first step is the synthesis of fluconazole intermediate: 2-(2,4- difluorophenyl ) -1,3- bis(1H-1,2,4- triazol - yl )-2- propyl- dibenzyl phosphate ester, the second step is the hydrogenation of the intermediate : 2- ( 2,4- difluorophenyl )-1,3-bis(1H-1, 2,4- three-l- yl )-2- propyl dihydrogen phosphate. We finally determined the optimal synthesis route through analysis and discussions on various conditions, and the product was recognized as the fosfluconazole by the structure and purity analysis. The results may make adevelopment on the industrial synthesis of fosfluconazole. The main impurity of Fosfluco