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氟苯尼考琥珀酸钠的合成及其在家兔体内药动学研究-基础兽医学专业论文
论文独创性声明 本人郑重声明:所里交的学位论文是我个人在导师指导下进行研究工作所取得的 成果。尽我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,学位论文中不包含其他个 人或集体已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得四川农业大学或其它教育机 构的学位或证书所使用过的材料。与我一向工作的同志对本研究所做的任何贡献均已 在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 和|切74?々伯签生究研 和| 切 74? 々伯 签 生 究 研 关于论文使用授权的声明 本人究金了解四川农业大学有关保留、使用学位论文的规定,即:学校有权保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和咆子版,允许论文被查阅和借阅,可以 采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同意四川农业大学可以用不 间方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部成部分内容。 :什年唰唰唰nυ阳Mmn :什年 唰唰唰nυ 阳Mmno m川川AU mm.1 恻唰n唰u 川川川00 阳阳川阳川a1· m川Y ifj t J.Af1t 年 4 月 1 E3 020,年. 4 月 9 日 氟苯尼考玻 E自酸纳的合成及其在 家兔体内药动学研究 摘要 氟苯尼考( florfenicol) 属于氯霉素类抗生素,氟苯尼考在结构上以 F 原子取代 了氯霉素的幽0日和以甲枫基(CH3S02-) 基团取代了氯霉素的硝基(- N02) 基因。相 对于氯霉素,其在达到比氯霉素更好的抗菌效果的同时不会引起再生性障碍贫血。然 而,氟苯尼考水溶性极低,影响了其生物利用度。目前大多用有机溶剂、包合、固体 分散体等方法来增加其溶解性,但有机榕剂刺激性和毒性较大,其它方法增溶效果楚, 都不能达到理想效果。因此,利用化学方法将氟苯尼考制成水溶性前药,具有良好的 应用前景。 氟苯尼考分子中具布一个仲烧基,在碱性催化剂存在下,可以与叛基酸或酸断发 生酶化反应而得到氟苯尼考的前体药物。本研究利用氟苯尼考和唬咱酸酣反应合成得 到氟苯尼考唬咱酸酶 (Fl-S) 及其纳盐,并利用单因素和 E交试验筛选了最佳的 Fl书 合成工艺流程,结果表明 z 以牛二甲氨基毗咙 (DMAP) 为催化剂,丙嗣为熔剂,氟 苯尼考:唬础酸即 :DMAP=1: 1.2:1.2 (摩尔比) ,温度为60.C ,反应时间为铀的条件可 以使 Fl-S 收率最高。利用碳酸氢纳溶液和盐酸可以达到纯化和结晶 Fl-S 的效果,利 用冷冻干燥法可以制备出性状优良的 Fl-S 的纳盐 Fl-SNao 本研究合成的 Fl也通过熔点仪及高效液相色谱仪 (HPLC) 分析,该化合物熔 点为 128.9-129.4.C ,化合物纯度较高,氟苯尼考、 Fl-S 保留时间分别为 7.850min 和 12.175min。紫外吸收光谱测定表明修饰物可能有苯环、。H、仪及C=o 存在:红 外吸收光谱测定表明修饰物结构均氟苯尼考相似,但增加了叛酸娥基和酶嫩基:通过 强碱性条件的水解实验, Fl-S 可以水解成氟苯尼考,综上确证了 Fl-S 合成的成功。 对氟苯尼考和 Fl-SNa 在 25.C 纯水的溶解度和脂水分配系数的测定结果表明 z 氟 苯尼考溶解度为 0.135土 0.002g100mL ,Fl-SNa 为 54.524土0.12g1100mL,Fl-SNa 水溶性 明显增大。氟苯尼考脂水分配系数为 2.38,FI-SNa 为 0.160 FI-SNa 溶血实验表明, 当其浓度达到 100mglmL都没有发生溶血现象,证明其具有做成水溶性注射液戚粉针 制剂的潜力;通过对 Fl-SNa 粉末的高温 (60.C) 、高温(90%土 5%,75 土 5%) 和强 光 (4500lx士5001x) 的影响因素实验,表明 Fl-SNa 受高温和强光影响较小,受高腥 的影响极大,在 75%的条件下 5d 就增援 25.6% 。 将 Fl-SNa 做成水恪液和常规氟苯尼考注射剂对健康家兔进行肌肉注射,以氟苯 尼考为参照对象,进行药动学的比较。采用 HPLC 测定血浆药物浓度,血浆浓度最低 检测限为 O.lug/mL,并以DAS2.0 药动学程序分析药动学参数,用 SPSS (17.0) 分析 所得数据。结果表明 A、日组药时数据均符合一级吸收二室模型(权攘=lICC) ,主要 药动学参数如下 :A 组:Ka为( 1.483土0.031) 1岛,T 1I2α 为 (0.576土0.044) h,T1I2? 为 (2.501土0.203) h,AUC(O唰∞)为(28.851士0.494)mg/L吨, Cm似为(8.863士0.254)mg/L, Tmax 为 (1
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