分子内氧化环合反应合成N芳基吲哚3腈的方法研究-药物化学专业论文.docx

中 文 摘 要 N-芳基吲哚是一类重要的杂环化合物，其基本骨架存在于多种具有药用活性 的分子中。例如临床上用于治疗精神分裂症的舍吲哚 (Sertindole) 就含有 N-芳基 吲哚环的基本母核结构。虽然对于吲哚化合物的合成已有大量的文献报道，但这 些合成方法中对 N-芳基吲哚，这一特殊的取代吲哚形式的报道却是有限的。 在前期 PIFA，即 phenyliodine bis(trifluoroacetate) 氧化分子内环合反应合成 N-芳基吲哚衍生物的基础上，本课题继续研究了通过分子内环合反应来合成 N- 芳基吲哚-3-腈类化合物的新方法。 本论文以取代的苯乙腈和烷基羧酸酯为原料，合成了一系列 2-芳基-3-酮腈类 化合物。该化合物与取代的芳基胺反应，可以制得 2-芳基-3-芳胺基-2-烯腈类底 物。该底物在弱氧化剂 NBS (N-溴代丁二酰亚胺) 或 NCS (N-氯代丁二酰亚胺) 的 作用下，发生卤代反应。继而通过一锅法，在廉价的路易斯酸醋酸锌 Zn(OAc)2 的作用下，脱去卤素，通过分子内环合反应，构建新的芳基 C-N 键，形成 N-芳 基吲哚骨架。 利用上述方法，合成了一系列 N-芳基吲哚-3-腈类化合物，并且通过核磁共 振碳谱、氢谱、质谱等分析方法，确定了该类化合物的结构。在本文中，确定了 不稳定的环合反应中间体的结构，并由此讨论推测了可能的反应机理。 本论文中所研究的方法具有原料价廉易得，成本较低，操作简单，条件温和， 收率比较理想的优点。由于 C-N 键的形成为环合反应的最终步骤，所以在环合 反应构建吡咯环之前，可以进行苯环上的官能团化，从而实现吲哚环中苯环上取 代的多样性。鉴于上述优点，该方法将在 N-芳基吲哚类化合物的合成过程中发 挥重要的作用。 关键词：N-芳基吲哚-3-腈，NBS，NCS，醋酸锌 Zn(OAc)2，分子内环合反应 ABSTRACT N-Arylindole is an important heterocyclic compound. Its basic skeleton exists in a variety of medicinal active molecules. For example, Sertindole, clinically used to treat schizophrenia, contains the basic nuclear structure of N-arylindole ring. Although the synthesis of indole compounds has been reported largely in the literatures, the report about the synthetic methods for N-arylindole, a special form of indole substitution, is limited. On the basis of preliminary study which was the intramolecular oxidative cyclization to synthesize N-arylindole derivatives mediated by PIFA, we studied a new method for the synthesis of N-arylindole-3-carbonitriles via intramolecular cyclization. Using substituted phenylacetonitrile and akylcarboxylate as raw materials, a series of 2-aryl-3-oxonitrile derivatives could be synthesized. These compounds reacted with substituted arylamines to prepare 2-aryl-3-arylamino-2-alkenenitriles. And then the substrates were converted to N-arylindole-3-carbonitriles in a one-pot manner through NBS or NCS-mediated halogenation followed by Zn(OAc)2-catalyzed intramolecular cyclization. Another C-N bond was built, and the N-arylindole skeleton was formed. Using