产前雄激素化的SD雌鼠多囊卵巢综合征样特征-妇产科学专业论文.docxVIP

汕头大学医学院硕士学位论文 汕头大学医学院硕士学位论文 III III 摘要 前言 多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，简称 PCOS），是一种常见的妇科内分 泌疾病，以持续不排卵和高雄激素为主要特征，其发生率占育龄妇女的 5～10%，占不排卵 妇女的 75～80%。PCOS 的统一诊断标准始见于 1935 年，Stein 和 Leventhal 描述为闭经、 多毛和双侧卵巢多囊性增大的无排卵相关综合征。1990 年美国国家健康委员会（National Institute of Health, NIH）会议规定其诊断标准为“临床或生化有高雄激素表现，持续 无排卵和除外其他疾病”。但经多年临床观察发现，大部分 PCOS 患者超声有卵巢多囊性 改变。因此，关于这个诊断标准一直存在争议。2003 年在荷兰鹿特丹（Rotterdam）定义 了 PCOS 新的诊断标准，把卵巢的形态学改变“多囊性卵巢”作为其诊断标准之一。鹿特 丹诊断标准：(1)排卵少或不排卵；(2)有高雄激素血症的临床和生化特征；(3)超声检查 有多囊性卵巢。排除其它雄激素过高相关疾病。2006 年雄激素过高协会(Androgen Excess Society，AES)标准认为：（1）多毛及/或高雄激素血症；（2）稀发排卵或无排卵及/或多 囊卵巢；（3）排除其它雄激素过高相关疾病，如先天性肾上腺增生症（Congenital adrenal hyperplasia，CAH）、柯兴氏征、高泌乳素血症、严重的胰岛素抵抗综合征、分泌雄激素 的肿瘤、甲状腺功能异常等。 此外还有与 PCOS 相关的体征和症状：生殖内分泌方面，有(1)LH 分泌过高；（2）肾上 腺雄激素分泌过高；（3）卵巢对促性腺激素刺激反应性过高；（4）高流产率；（5）子宫内 膜增生和子宫内膜癌；（6）妊娠期糖尿病，等。代谢方面，有（1）胰岛素抵抗及高胰岛 素血症；（2）葡萄糖耐量降低；（3）II 型糖尿病；（4）肥胖；（5）胰腺对葡萄糖反应受损； （6）高脂血症，等。此外心血管疾病、睡眠呼吸暂停综合征、痤疮、慢性炎症的发病率 增加。 但目前其发病原因仍不清楚，现多数学者认为：可能是一种遗传因素和环境因素共同 决定的多因素异质性疾病，治疗方面只能治标不能治本，需要药物维持才能缓解症状。因 此，进一步探讨其病因及发病机制对 PCOS 的治疗有极大的推动作用。然而，对人体进行 PCOS 研究存在局限性，尤其是在发病机制方面，因此对相应模型动物的研究也成为一种 IV IV 必需, 所建立的模型如外源性雄激素所造模型、雌激素所造模型、持续光照所造模型, 尽 管均能够从不同侧面反映 PCOS, 但是不能够全面反映 PCOS 内分泌改变及局部性腺病理 改变，也不能够充分说明其发病原因。 为了解决上述矛盾，科学家作了大量研究，研究者发现：胎儿时期，身体各组织和器 官都会经历发育的敏感阶段，此敏感阶段可能与细胞的快速分裂相关。如果在这个敏感阶 段受到某种刺激或损伤，将会导致终生的影响。最近对动物研究表明，PCOS可能与此有 关。可能是由于在妊娠胎儿期，循环雄激素过高刺激下，对胎儿生殖腺等产生影响，导致 成年后PCOS的发生。Abbott等对猴的研究已证实，妊娠期暴露过高雄激素的雌性恒河猴， 成年后的体征和症状与PCOS患者相似，第一次对PCOS发生起源进行了观察，证实了PCOS HYPERLINK /content/citation.dll?id的“成人疾病胎源说”观点。 由于上述原因，本课题选择 Sprague—Dawley（SD）大鼠（正常妊娠周期为 21～22 天）进行实验，对此大鼠于妊娠期 16～19 天每日皮下注射睾酮（Testosterone，T）或者 双氢睾酮(Dihydrotestostrone，DHT)4mg，注药剂量选择参考了以前有关研究者关于 SD 大鼠下丘脑研究的相关文献资料。此注射时间和剂量选择依据：在妊娠过程中给予此雄激 素剂量能够部分雄性化肛门－生殖器距离和性行为。本研究以期其症状与体征与 PCOS 患 者更加相似，并在此基础上，对 PCOS 的发病机制及原因进行更深入的分析探究。 目的 PCOS 发病原因未明，进一步探讨其病因及发病机制对 PCOS 的诊断治疗有极大的推 动作用。然而，对人进行发病机制方面的研究尚有局限性，如不能切除卵巢，不能获得下 丘脑等性腺轴标本等等。而且，目前许多动物模型也仅仅从不同侧面反映 PCOS 的相关体 征和症状, 未进一步从分子生物学水平探讨其发病原因。由于上述原因，本课题使用 SD 大鼠妊娠期给予雄激素即模拟妊娠期过高雄激素状态，观察雄激素对动物的影响，并在此 基础上，对 PCOS 的原因进行深入的分析探究。具