投04-3酶抑制剂课件.ppt

酸性 Captopril具有酸性，其羧酸的pKa13.7，其巯基也显示一定弱酸性，pKa29.8， 巯基酸性不能通过经典的方法测示，而是通过不同pH值时，巯基紫外吸收向高波长移动值来确定的。 稳定性 Captopril结晶固体稳定性好， 在5℃、33℃、50℃条件贮存6个月或暴露在光照下30天，未发现有显著分解， Captopril的甲醇溶液也是稳定的， 稳定性 它的水溶液则发生氧化反应，通过巯基双分子键合成为二硫化物， 在强烈条件影响下，酰胺也可水解。 氧化反应 氧化反应受pH值、金属离子、Captopril本身浓度的影响。 当pH3.5、浓度较高时，Captopril水溶液较为稳定， 而过渡金属离子，特别是铜、铁离子的催化作用很强，1ppm的Cu++就会产生这种催化作用，氧化是通过氧自由基进行的。 Captopril与ACE相互作用 Captopril与ACE结合 2-甲基丙酰基则与受体的必需结合点S1′结合。酰胺的羰基则可和受体形成氢键，脯氨酸的吡咯环则与受体的必需结合点S2′结合，脯氨酸的羧基阳离子对结合酶部位起重要作用，Captopril的脱羧产物和N-3-巯基丙基脯氨酸的活性都很低。 药物作用 Captopril是血管紧张素转化酶抑制剂的代表药物， 具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。使用后无反射性心率加快，不减少脑、肾的血流量， 药物作用 无中枢副作用，无耐受性，停药后也无反跳现象。 Captopril是第一个可以口服的ACE抑制剂， 不良反应 有皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿的副作用， 与结构中的巯基有关。 不含巯基的ACE抑制剂 以减少皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿的不良反应。 Captopril的构效关系 苯丁酯脯氨酸(依那普利) 用羧基替代巯基，又引入氨基，同时增加疏水性。 苯酯脯氨酸的第二个羧基引入之后，影响了口服吸收， 依那普利 通常作成单乙酯称为（Enalapril）,为一前药， 可以改善吸收，可进入中枢，在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的亲合，为一种很强的ACE抑制剂。 赖诺普利 用赖氨酸取代L-丙氨酸则无须酯化羧基，有很好的口服吸收性， 活性很强，服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合，不经肝脏代谢以原形经肾脏排泄。 福辛普利（Fosinpril） 为含磷酰结构ACE抑制剂，以磷酰基与ACE酶的锌离子结合，福辛普利在体内能经肝或肾所谓双通道代谢而排泄。如肝功能不佳，在肾代谢，如肾功能损伤，则在肝代谢，而无蓄积毒性。适用肝或肾功能不良病人使用。 二、磷酸二酯酶抑制剂 经一系列生理效应，引起心肌纤维收缩，达到强心作用。 * * 第三节　酶抑制剂 Enzyme Inhibitors 酶的影响 酶对中枢、外周神经系统和各种有影响的化学介质所传递的信息有增大或削弱的作用。 主要内容 一、血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利　 依那普利马来酸盐 二、磷酸二酯酶抑制剂 米力农　 三、钙敏化药 匹莫苯　 一、血管紧张素转化酶抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 可以抑制AngⅡ的生成，减少缓激肽的失活， 一类有效的抗高血压药物。 血管紧张素转化酶ACE 是体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的关键酶。 肾素是一种蛋白水解酶，血浆中的肾素主要来自肾脏。 血管紧张素Ⅰ 无活性的多肽， 血管紧张素Ⅰ经血管紧张素转化酶（Angiotensin Converting Enzyme）酶解，得到八肽的血管紧张素Ⅱ。 血管紧张素Ⅱ AngⅡ具有强烈的收缩外周小动脉的作用 有促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮，引发进一步重吸收钠离子和水，增加了血容量，导致血压上升 血管紧张素Ⅱ AngⅡ是已知最强的升压活性物质， 升压效力比等克分子浓度的去甲肾上腺素强40~50倍， 在一千万分之一的稀释液中仍有收缩血管作用。 ACE为二肽羧肽酶，它能从多肽底物的C末端裂解出一个二肽， 血管紧张素转化酶即激肽酶Ⅱ 缓激肽有扩张血管、利尿、降低血压的作用， ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面， 血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化， ACE对血压的调节作用 卡托普利 Captopril 开博通 巯甲丙脯酸 结构和命名 1-（3-巯基-2-D-甲基-1-氧丙基）-L-脯氨酸 （1-（3-Mercapto-2-D-methyl-1- oxopropyl）-L-proline） 结构特点 二肽 有两个手性中心都是S，S构型， 发现 认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系后，Squibb组织研究抗高血压的新药。 可有三个方法： 1，合成天然的活性物质 2，随机筛选 3，根据受体模型，从头设计 发现 1971年从一种巴西毒蛇