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VEGF和支气管哮喘关系 　　【关键词】 VEGF； 支气管哮喘 　　中图分类号 R562.2 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2014）11-0150-02 　　支气管哮喘的发生、发展和治疗仍然是医学界的热点问题。2012年国内研究示我国儿童哮喘的累积患病率存在逐年上升趋势[1]。气道慢性炎症、气道高反应性和气道重塑是哮喘的三大主要病理生理特征。而气道重塑是导致哮喘慢性化的主要原因，亦是影响预后的重要因素，病理变化主要有支气管平滑肌细胞增生肥大，网状基底膜增厚，黏液腺增多，气道黏膜下层和黏膜固有层血管数目和血管面积增加（血管重塑）等。血管重塑来源于血管生成，而这一过程主要由血管内皮细胞生长因子介导。血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是已知最强的具有促进血管生成，增强血管壁通透性的细胞因子。其具有促进内皮细胞增殖，加速新生血管形成，促进组织愈合等特点，在肿瘤、炎症的发生发展过程中扮演着重要角色。近年来的研究提示VEGF在哮喘进展中同样发挥着重要作用。 　　1 VEGF的生物学特性 　　血管内皮生长因子（VEGF）是一种分子量为34000～42000达尔顿的蛋白质。其家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盘生长因子PIGF。因来自同一基因的剪接方式不同造成其存在形式有：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206。受体包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3三种。VEGFR是典型的酪氨酸激酶受体（TKRs），整体结构和PDGF受体家族成员类似。其结合位点位于细胞膜上[2]，包括：受体结合位点、肝素结合位点。 　　VEGF生物功能多种多样，可通过多种细胞表面的受体和信号通路刺激内皮细胞增殖、存活、迁移，是内皮细胞的生长和存活的最重要因素之一[3-4]。如VEGF-A主要调节血管的生成和血管通透性；VEGF-C、VEGF-D及其受体VEGFR-3（Flt-4），则主要调节淋巴管生成。总的来说，功能可大体分为3个方面：第一：增强血管壁的通透性，促进血管渗透；第二：促进内皮细胞的增殖；第三：诱导特异性的淋巴管的生成。 　　VEGF广泛分布于体内许多组织，在肺内亦呈高表达[5]，虽有研究证明在哮喘小鼠模型中，肺泡巨噬细胞（AM）是血管内皮生长因子的重要来源，消耗AM或中和VEGF可阻止卵白蛋白（OVA）诱导哮喘炎症，降低支气管肺泡灌洗液（BALF）中细胞因子如IL-4，IL-5，IL-13水平和降低气道高反应性（AHR）[6]。但事实上许多细胞均可产生，如动脉平滑肌细胞、肥大细胞、上皮细胞均可合成和分泌[5]。 　　2 VEGF在哮喘发病机制中的可能作用 　　在哮喘中，TH1/TH2失衡，TH2细胞功能占优势。TH2细胞分泌的炎性介质如：IL-4、IL-5、IL-13等，对哮喘的发生发展起着促进作用，无论是在哮喘患者的血清及痰液中，还是在哮喘模型大鼠血清中，均可检测到VEGF和上述细胞因子水平增高[7]，提示VEGF与他们的活性和数量释放之间存在相互促进作用。除了以上因子，下面几种因子或介质，和VEGF之间亦存在剪不断、理还乱的关系。 　　2.1 VEGF与基质金属蛋白酶-9 　　基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）属于MMPs家族中的一员，不仅能直接降解基底膜，而且还能调节组织中的蛋白酶和细胞因子，在气道重塑中起着重要作用。在平滑肌细胞，VEGF可促进MMP9 mRNA的转录和蛋白的活动[8]。VEGF的分泌可以使血管壁通透性增加，血浆外渗，黏膜增厚；而MMP-9的增加则可进一步促进血管外基质及细胞基质、上皮下胶原的降解，促进炎症细胞迁移、成纤维细胞增生，从而促进呼吸道上皮下胶原沉积，气道重塑过程进一步加重。临床上发现VEGF和MMP-9在哮喘患者血清及痰液中的表达明显增高，且二者存在相关性，同时，在哮喘小鼠模型中，应用VEGF受体抑制剂与MMP-9表达的下调有着密切关系，进一步证明VEGF信号调节MMP-9的表达在哮喘的发生和维持中起关键作用。 　　2.2 VEGF与缺氧诱导因子α（HIF-1α） 　　缺氧诱导因子1（HIF-1）是一类转录因子复合物，在维持氧气和能量平衡之间起着重要作用。哮喘发作时，肺组织的缺氧状态刺激HIF-1α转录增加，降解减少；同时气道痉挛所致气道壁的牵拉，可使气道平滑肌反射性的分泌HIF-1α蛋白增加，而HIF-1α是VEGF的转录调节因子，其表达上调后能够促进包括VEGF和许多炎症因子在内的50多种基因的转录。HIF-1α和激活蛋白1共同诱导VEGF对缺氧的反应。同时，在缺氧条件下，OPN（