化学毒物在体内的生物转运优质课件.ppt

由于PAPS的前体自由半胱氨酸浓度有限，细胞PAPS浓度(～75 μmol/L)显著低于UDPGA(～350μmol/L)和GSH(～0 m mol/L)。硫酸结合与葡糖醛酸结合的底物功能基团相似，对于酚类，硫酸结合亲和力高、代谢容量低，而葡糖醛酸结合亲和力低、代谢容量高。因此同一种毒物与硫酸和葡糖醛酸结合的相对量取决于染毒剂量。在低剂量时主要的代谢产物为硫酸结合物，剂量增加则与葡糖醛酸结合的比例增加。外源外学物的硫酸结合物主要经尿排泄，少部分从胆汁排泄。毒物与硫酸结合后尿中有机硫酸酯与无机硫酸盐比值明显增加，可以用作一些毒物的接触指标。 * (三)乙酰化作用 乙酰化作用(acetylation)涉及酶催化或非酶催化的从乙酰辅酶A将乙酰基转移到含伯胺、羟基或巯基的毒物。这些酶分布在很多器官，但肝是N-乙酰化作用的主要器官。芳香伯胺和肼的伯胺基乙酰化作用是这些毒物的主要生物转化途径。 人类的乙酰化也有多态性，根据对异烟肼乙酰结合反应的速度，将人群分为快乙酰化型和慢乙酰化型。 * (四)氨基酸结合 与氨基酸结合(amino acid conjugation)有两类毒物，即羧酸和芳香羟胺。羧酸必须首先经酰基辅酶A合成酶催化，需要ATP和乙酰辅酶A，活化生成酰基辅酶A硫酯，再由N-乙酰转移酶-催化与氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、牛磺酸的氨基反应，形成酰胺键。例如苯甲酸与甘氨酸结合生成马尿酸。羧酸的氨基酸结合是解毒反应。芳香羟胺则由氨酰tRNA合成酶催化并需要ATP，与氨基酸的羧基反应，生成N-酯，后者可形成亲电子的氮宾离子和碳宾离子，因此是活化反应。 * (五)甲基化作用 内源性底物的甲基化如组胺、氨基酸、蛋白、糖和多胺对细胞的正常调节有重要的意义，仅当毒物符合这些酶的底物要求，甲基化作用(methylation)才有重要性，甲基化反应不是毒物结合的主要方式。甲基化反应由S-腺嘌呤蛋氨酸(SAM)供给甲基。甲基化反应可分为N-，O-，S-甲基化。这种结合形成的产物虽然可能比母体毒物水溶性降低，但一般都能使毒物解毒。 * (六)谷胱甘呔结合 谷胱甘肽S-转移酶(gutathione S-transferase，GST)催化还原性GSH(亲核剂)与含有亲电子 C、N、S、0的毒物反应，生成结合物。GST的底物的共同点为：有一定疏水性，含有亲电子原子，并可与GSH发生非酶反应。GSH结合物具有极性和水溶性，可经胆汁排泄，并可经体循环转运至肾。在肾内GSH结合物经一系列酶催化反应转变为硫醚氨酸(mercapturic acid)衍生物，由尿排泄。GST在细胞内含量很高，可高达细胞总蛋白的10％，主要存在于胞液中，在微粒体内含量较低，GST是可诱导酶。 * GST催化的GSH结合反应是亲电子剂解毒的一般机制，并在自由基解毒中也起重要作用。然而，如果上述亲电性物质在体内的量过大，则可引起谷胱甘肽的耗竭，导致明显毒性反应，如对乙酰氨基酚与肝蛋白其价结合与谷胱甘肽的耗竭关系如图3-15。 * * 毒物在体内的生物转化过程，受很多因素的影响，如物种、性别、遗传、年龄、营养、疾病等。本节仅介绍毒物代谢酶的诱导(激活)或抑制(阻遏)对生物转化的影响。 四、毒物代谢酶的诱导 和激活、抑制和阻遏 * 人体在生产和生活环境中往往同时接触多种化学物质，尤其是同时服用某些药物或嗜烟、酒。这些化学物质中如果含有某种能诱导和激活或抑制和阻遏代谢酶，则可改变其他毒物的代谢。很多毒物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学活性的不同的代谢产物，这些途径之间的平衡和竞争对于毒物的毒作用有重要的意义。当代谢酶被诱导和激活，对在体内是经代谢活化的毒物，则表现出毒性增强；对经代谢转化减毒的毒物，则表现为毒性降低。当代谢酶被抑制和阻遏，则得到相反的结果。 * (一)毒物代谢酶的诱导和阻遏 有些毒物可使某些毒物代谢酶系合成增加并伴活力增强，此种现象称为酶的诱导(induction)。凡具有诱导效应的毒物称为诱导剂(inducer)。除P-450酶系外，其他一些生物转化酶也可被诱导。 * 毒物代谢酶的阻遏(enzyme repression)较酶诱导作用少见。有时对某些毒物代谢酶的诱导的同时也阻遏了另一些毒物代谢酶的阻遏。如某些过氧化物酶体增生剂能显著地降低几种GST和CYP同工酶的表达，同时诱导了CYP4A1、UGTl和sHE． * (二)毒物代谢酶的抑制和激活 许多毒物对代谢酶产生抑制作用(inhibition)。抑制作用可以分为几种类型。 1．抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合 如β-二乙基氨基苯丙基乙酯(SKF-525A)和胡椒基丁醚与P-450的结合而抑制其活性。对氧磷能抑制羧酸