调脂治疗靶点的新进展课件.ppt

调脂治疗研究进展－新靶点、新药物 北京协和医院心内科 严晓伟 调脂治疗新靶点 JUPITER – 主要终点 首发CV死亡、非致死性卒中、非致死性MI、UA或动脉血管成形术的时间 hsCRP是较明确的他汀药物治疗的新靶点 LCAT与动脉粥样硬化（临床研究） 1967－LCAT在HDL代谢过程中起重要作用 Norum KR, et al. BBA 1967:144 2008－有关LCAT与CHD的研究很少，缺乏前瞻性研究资料 LCAT测定方法复杂 LCAT基因变异的频率不明 LCAT基因突变与颈动脉IMT 内皮脂酶与动脉粥样硬化 内皮脂酶（EL）是TG脂酶家族的成员，主要由血管内皮细胞合成 EL通过水解HDL磷脂降低HDL-C EL被认为是有希望的升高HDL-C浓度、预防动脉粥样硬化的治疗靶点 匹伐他汀对EL浓度和血脂谱的影响 辛伐他汀和阿托伐他汀与EL mRNA EL与动脉粥样硬化 在心血管病患者，血清EL水平与血清HDL-C浓度呈负相关 在高胆固醇血症患者，他汀类降低血清EL水平，并升高HDL-C 通过抑制蛋白异戊烯化和Rho活性，他汀类可以降低内皮细胞EL水平 抑制EL有可能成为升高HDL药物治疗的新途径 胆固醇外流与CIMT IMT与胆固醇外流 HDL-C与胆固醇外流 HDL-C和apoA-I并不能充分反映HDL颗粒的功能 胆固醇外流能力作为衡量HDL功能的指标有可能成为评估动脉粥样硬化危险性的工具 调脂治疗新药物、新方法 口服RVX-208在非洲绿猴升高HDL-C RVX-208治疗后血脂水平的变化 RVX-208 I期临床研究显示该药耐受性良好 这是首个升高apo A-I和HDL-C的化合物 该药物将进入临床研究阶段，评价其对动脉粥样硬化的作用 HDL颗粒去脂化 选择性血浆HDL去酯化的流程图 去酯化后前β-HDL的定量分析 IVUS斑块体积的变化 Lipid Sciences Selective Delipidation Trial和ApoA-I Milano Trial中IVUS参数的变化 研究总结 临床前研究证实前β-HDL是RCT的关键成份 HDL去酯化的可行性和安全性已经得到证实，回输过程顺利，患者依从性好 PDS-2系统可以持续、可靠地将α-HDL转化为前β-HDL IVUS数据证实斑块体积降低的趋势 研究总结 Varespladib治疗后脂质谱的改善与药物抑制sPLA2对脂蛋白的不良作用有关，这可能影响血管壁内动脉粥样硬化的发生过程 Varespladib对LDL和VLDL胆固醇的双重作用可能具有一定的临床意义 总结 现有调脂治疗的疗效与临床需求之间仍然存在巨大空间 对HDL及RCT过程的探索是目标调脂治疗的主要研究方向 调脂治疗的新靶点和新方法的探索仍然在不断进行之中，但目前与临床应用尚有一定距离 安慰剂和Varespladib治疗组LDL-C的变化 Mean LDL-C (mg/dL) P=0.3761 P0.0001 P=0.6882 2% 15% 1% P-value vs placebo P=0.47 P-value vs placebo P=0.0006 安慰剂和Varespladib治疗组 Non-LDL-C和ApoB的变化 Mean Non-HDL-C (mg/dL) Mean Apo-B (mg/dL) Non-HDL-C P-value vs. placebo P=0.1499 P=0.0002 ApoB P-value vs. placebo P=0.1170 P=0.0076 P=0.0591 P0.0001 P=0.6134 P=0.2179 P=0.0099 P=0.3151 4% 19% 1% 6% 11% 6% 安慰剂和Varespladib治疗组oxLDL-C的变化 * oxLDL-C水平 (ng/mL) P=0.5060 P=0.0366 P=0.8588 0.1% 5% P-value vs placebo P=0.6684 P-value vs placebo P=0.2308 2% * 他汀治疗的临床研究中心血管危险性的变化 0 25 50 75 100 39* 70 69 76 76 78 76 4S WOS CARE HPS Prove it TNT CTT Meta Analysis 30