环氧合酶Ⅱ药物——结构类型及发展.pptxVIP

环氧合酶Ⅱ药物 ——结构类型及发展 2005级0511018刘星宇 0511024徐长超 报 告 摘 要环氧合酶Ⅱ药物的结构类型及发展COXⅡ结构类型发展历史研究现状与必威体育精装版进展 环氧合酶Ⅱ药物的结构类型及发展环氧合酶Ⅱ药物的结构类型及发展环氧合酶Ⅱ药物的发展历史COX－2是COX的亚型之一，通常认为是诱导酶，在炎症细胞中受炎症因子的诱导而大量产生，比正常水平高几十倍。COX抑制剂副作用肾损害胃肠道损害20世纪90年代发现COX－2NSAIDs它的生理作用是：由细胞膜磷脂释放的花生四烯酸（AA）的环氧合酶代谢途径的催化剂，最终引起炎症部位的PGs含量增加，促进炎症反应和组织损伤。1970s的一次国际会议上，统一将COX抑制剂这大类药物定名为NSAIDs，非甾类抗炎药，这种叫法用以区别甾类抗炎药，这种命名方式与其机理无关。人们在研究COX－2抑制剂前一直进行的是COX抑制剂的研究，由于COX－1是人体正常组织生理活动必须的，它催化生成PGs是在非病理条件下的。目前限COX－2抑制剂——抗炎作用增加其活性药用价值未知环氧合酶Ⅱ药物的发展历史 NSAIDs的概念是在20世纪50年代有文献记载的，实际上，这类药物的应用很早之前就开始了，两百多年的发展历史使它贯穿了整个药物化学发展的历程。 早在1763年就有一位名叫Edward Stone的牧师指出柳树皮可以治愈寒颤病(即今日所称的疟疾)，而实际上它只是起到了缓解疾病的发烧症状，并未起到治愈的作用。随后人们开始利用柳树皮的粗提取物来治疗疾病，证实了它确实具有强效的止痛、解热和抗炎的作用。此时还处在药物化学发展的最初阶段，即人们应用动植物和矿物等天然产品防治疾病。 环氧合酶Ⅱ药物的发展历史 此后不久，有机化学家便从柳树皮和绣线菊属植物的花中分离并鉴定出丁其中的活性成分，称之为水杨苷(salicin)。水杨苷在体内经过代谢生成有药理活性的水杨酸盐(salicylate)。这时人们已进入了从动植物体内分离、纯制和测定具有生理活性的化合物的阶段。环氧合酶Ⅱ药物的发展历史 1860年水杨酸(salicylic Acid)首次被德国的Kolbe和Lautemann合成，使得这一药物能够被广泛地应用于临床医学。 为了克服水扬酸对口腔、食道、胃壁黏膜的严重刺激，Bayer公司的化学师Felix Hoffmann又对它进行了化学修饰，于l893年合成出了刺激性小的乙酰水杨酸(acetylsalicylic Acid)俗称阿司匹林(Aspirin)，其中，A取自Acetyl，spirin取自spiraea(绣线菊属植物)。一时间阿司匹林风靡全球，直至今日仍畅销不衰．环氧合酶Ⅱ药物的发展历史 尽管被广泛使用了近一个世纪，但阿司匹林作用机制却一直不为人们所知，直到分子药理学的出现才为揭开这一谜底提供了可能。 l971年John Vane教授在Nature上首次报道了阿司匹林的抗炎机制： 通过抑制环氧合酶阻断有害前列腺素的生成而产生抗炎作用的．1976年COX酶被分离与纯化和l988年的被克隆都验证了这一理论的正确性，John Vane教授也因这一成就而获得了诺贝尔奖。这一阶段有数十种NSAIDs上市，如：布洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛等，由于COX酶是它们共同的靶点，因而也统称为COX抑制剂。John Vane1982年诺贝尔生理学或医学奖环氧合酶Ⅱ药物的发展历史 COX抑制剂在治疗炎症、风湿病方面的优异疗效为人们带来了福音，然而长期用药所伴随的毒副作用如：胃溃疡、胃出血及肾脏毒性等，也限制了COX抑制剂的使用。从药物作用的历程来看，由于所有的前列腺素被无选择地阻断，因而COX抑制剂就象一把双刃剑，药效与毒副共存，人们在受益于NSAIDs疗效的同时．也不得不为此付出巨大的代价。在美国每年大约有7000人被认为死于因NSAIDs引发的胃溃疡。NSAIDS溃疡 在胃里小弯侧有不整形的溃疡环氧合酶Ⅱ药物的发展历史 随着分子牛物学和结构生物学的进一步发展，药物学家又看到了新的曙光。20世纪90年代，COX一2被发现。二者结构上虽有很大的相似，但在分布与功能方面却截然不同：COX—l结构性地表达于所有的正常组织中，催化生成前列腺素以维持正常的生理功能：而COX一2由炎症、内毒素和生长因子等诱导引发，催化生成作为炎症介质的前列腺素。以往的NSAIDs由于不加选择地抑制COX-l与COX-2，因而药效与毒副共存。 这一新靶酶和作用机制的发现使得具有高效低毒副的新一代NSAIDs—COX-2选择性抑制剂的出现成为可能。 1991 年，Needleman 提出研究开发选择性COX-2 抑制剂的设想，随后许多大制药公司都接受，并开始COX-2 抑制剂的研究与商业化生产。随着孟山都公司及瑞辉公司的先后投入，又由于COX-2 是一个