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药品多中心临床试验 一、大型临床试验的意义 二、大型临床试验的方法 三、大型临床试验设计原则 四、临床试验常用设计方案 五、大型临床试验的管理规范 一、大型临床试验的意义 二、交叉对照试验 又称轮换试验 是在自身前后对照与随机对照试验基础上发展而成的设计试验 每例可接受≥2种以上处理因素 EWPHE试验 （欧洲工作组关于老年高血压研究） 安慰剂对照、双盲、分层随机试验 患者＞60岁 按性别（男、女）分为2层 按年龄（＞70岁、≤70岁）分为2层 按有无心血管并发症 分为2层 2×2×2=8个亚层 美国医生健康研究 使用阿司匹林、β胡萝卜素预防心血管病和减低癌症发生率之一级预防试验 2×2析因设计 随机对照 设计特点： ①双盲 ②一级预防 ③22071例均匀分成4组 ④隔日服用阿司匹林或其安慰剂 隔日服用β胡萝卜素或其安慰剂 ⑤入选阶段 所有病例服上述二种药物， 有副作用或顺从性差者被剔除 ⑥终点 心血管死亡——服阿司匹林及安慰剂 癌症死亡——服β胡萝卜素及安慰剂 ISIS-3试验 （第三次国际心肌梗死生存研究） 分析比较SK、t-PA及APSAC 三种溶栓剂之疗效 分析比较阿司匹林与阿司匹林加肝素两种抗血栓治疗的疗效 6种疗法（3×2）的析因设计 A、B、C 3个亚组间比较溶栓剂疗效 第一、二亚组间比较阿司匹林和阿司匹林加肝素的抗凝疗效 五、大型临床试验的管理规范 1．试验方案设计 目的 主要终点 入选、排除标准 治疗方法 随访方法 编制研究工作手册 印制病例报告表格等 2、人员培训 各地研究负责人、协调员培训 协作会议、总结会议、情况交流、定期出版物 3、组织机构 领导管理委员会 监测委员会 终点事件评估委员会 国际合作中心 资料组 统计组 药品组 4、强调随机对照 5、保持盲法 试验药品和安慰剂一样 6、药品管理 妥善保存 发放、回收有记录 妥善处理剩余药品 7、伦理道德 知情同意书 地区伦理委员会审查通过 受试者自由退出 8、资料管理 9、定期监测资料 每年一次 10、评估终点事件 11、质量控制 定期公布研究质量报告 表格迟到率 永久中止治疗率 依从性 随访率 12、监查员职责 到所有中心监查至少1次/年 了解进度、发现问题、及时指导 13、统计分析 14、总结报告 * * 1、限制和淘汰了某些疗效不肯定或有害措施 SPRINT-2试验 未见硝苯地平对AMI早期生存率及 再梗死益处 结果：限制硝苯地平在AMI中使用 CAST试验 氟卡胺、英卡胺、莫雷西嗪不再长期 用于抗室性心律失常的治疗 2、纠正小型试验的偏差 LIMIT-2试验 1987~1992年 英国 累斯特 V MgSO4治疗AMI 2316例 28天病死率↓24%(P=0.04) ISIS-4试验（1994年） 硫酸镁组 对照组 病例数 27413 27411 病死率 7.28% 6.92% O 一些小型研究提示硝酸酯类 对AMI生存率有益 ISIS-4 GISSI-3 结果正好相反 3、 增加了对某些疾病和治疗学的新认识 80年代初期 老年高血压无须治疗 1991年 SHEP试验 （老年收缩期高血压试验） 治疗可↓脑卒中发生率 ↓心血管总事件 治疗有益 4、提高临床医师科研能力5、建立协作网，开展一系列临床试验 二、大型临床试验的方法 临床试验根据目的分为两种 一、治疗性试验 ISIS-3试验 GISSI-2试验