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第13章 药物遗传学 Chapter 13 Pharmacogenetics 药物遗传学（pharmacogenetics）:又称药理遗传学，是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。主要研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，包括遗传因素引起的异常药物反应。 药物的代谢过程： 药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 分布 与靶细胞（受体）相互结合 生物转化（降解、解毒---） 一系列酶促反应 排泄 结构基因 第一节 药物反应的遗传基础 一、异烟肼（isoniazid，INH）代谢 第一节 药物反应的遗传基础 快灭活者（rapid inactivator）：口服后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45～110min。 慢灭活者（slow inactivator）：口服后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5h。 不同个体对异烟肼代谢的速度差异 N-乙酰基转移酶 基因簇定位 ：8p21.1 – p23.1 快灭活者：RR 慢灭活者：rr （酶缺陷） 杂合子：Rr（中等水平乙酰化 灭活速度） 治疗效应方面： 快灭活者异烟肼血浆浓度较低，痰菌消失慢，易出现耐异烟肼菌株。 乙酰化快慢对结核病治疗效果的影响很大程度上取决于治疗方案。 异烟肼乙酰化速度对治疗作用和不良反应影响 慢灭活者----多发性神经炎 异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，致VitB6缺乏，导致VitB6缺乏性神经损害。 缺 陷 N-乙酰基转移酶 快灭活者----异烟肼肝炎（案例13-1) 异烟肼 乙酰异烟肼 在肝降解 异烟酸＋乙酰肼 肝内形成乙酰作用物质 导致肝组织坏死 慢灭活者 埃及人：83% 美国人：50～55% 黄种人：5～20% 爱斯基摩人：5% 异烟肼乙酰化快慢在种族中存在较大差异 丁酰胆碱酯酶 CH2-COOH-胆碱 CH2-COOH-胆碱 琥珀酰胆碱 (有活性） CH2-COOH CH2-COOH-胆碱 琥珀酰单胆碱 （无活性） ＋胆碱 CH2-COOH CH2-COOH 琥珀酸 二、 琥珀酰胆碱敏感性（案例13-2） 呼吸暂停延长 丁酰胆碱酯酶（BCHE）：3q26.1 – 3q26.2 变异型BCHE与其底物的结合力比正常BCHE低，因而水解琥珀酰胆碱的效力差。 琥珀酰胆碱敏感性属常染色体隐性遗传. 基因突变类型多，常见点突变。 最常见：第2外显子第209位A→G突变， 使第70位天冬aa被甘aa取代，酶活性降低。 三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症（案例13-3） (glucose-6-phosphate ehydrogenase,G6PD) 以溶血性贫血为主要表现。平时无症状，食用蚕豆或服用伯氨喹啉等具有氧化性的药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血表现，具有自限性 。 维持红细胞 稳 定 (1) 过多的H2O2使Hbβ链表面半胱氨酸的巯基氧化，4条肽链因接触面不稳而散开。 (2) 氧化Hb内部巯基，使Hb变性，形成变性珠蛋白小体（Heinz小体）附着于红细胞膜上。 (3)氧化红细胞膜上的巯基，使红细胞易被破坏。 (4)NADPH减少本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗性。 男性呈显著酶缺乏。 女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常也可显著缺乏。 G6PD基因(Xq28): X连锁不完全显性 G6PD缺乏症的系谱 Ⅲ Ⅰ Ⅱ 11 3 7 6 4 5 10 12 8 13 ２ 1 1 2 6 3 4 2 1 5 ７ ８ ９ 10 11 12 13 14 ？ 9 有蚕豆史 可能引起G6PD缺乏者发生溶血的药物 类 别 药 物 氨基喹啉类 伯氨喹啉、氯喹、扑疟喹啉、戊氨喹啉 砜类 氨苯砜、亚磺氨苯砜、噻唑砜 磺胺类 氨苯磺胺、磺胺醋酰、磺胺异恶唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺对甲氧嘧啶 硝基呋喃类 呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林 镇痛药 乙酰水杨酸、非那西丁、乙酰苯胺 其它 维生素K（水溶性同类物）、萘、羧苯磺胺、二巯基丙醇、亚甲兰、乙酰苯肼、苯肼、氨甲苯酸、萘啶酸、新砷凡那明、奎宁、奎尼丁、氯霉素 防治工作 避免进食蚕豆及其制品； 忌服有氧化作用的药物（表13–3） ； 防治各种感染以预防或减少溶血的发生。 四、恶性高热（案例13-4）（malignant hyperthermia, MH） 使用全身性吸入麻醉剂（乙醚等）或肌松剂（琥珀酰胆碱等）所触发的骨骼肌异常高代谢状态，是麻醉并发症。 临床表现：全身肌肉痉挛、体温骤然升高（可达42℃以上）、心动过速、