第十七章 合成抗菌药9.pptVIP

第三代和第四代喹诺酮类药物： 第四代喹诺酮类药物： 2. 喹诺酮类药物的作用机理 喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶(DNA gyrase)干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，而起到抗菌作用。 喹诺酮类抗菌药物以氢键和DNA螺旋酶-DNA复合物结合，形成DNA螺旋酶-DNA-药物三重复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋过程受阻，造成染色体复制和基因转录中断 近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。 DNA螺旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属于同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个 parC和两个parE。 喹诺酮类抗菌药以DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂。 2. 喹诺酮类药物的靶点 3. 喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物对革兰氏阴性(G-)菌和革兰氏阳性(G+)菌，包括绿脓杆菌、厌氧菌和对抗生素耐药的耐药菌，淋球菌、衣原体、支原体等病原微生物均有作用，其作用的强弱取决于其化学结构。 ① 吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3 位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位羧基被磺酸、乙酸、磷酸、异羟肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基团替代，或4-酮基用其它基团取代均导致抗菌活性消失。 ② B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环 (X=N,Y=CH)等。 3. 喹诺酮类药物的构效关系 ③ 1位N上的取代基对抗菌活性贡献很大。烷基中以乙基或与乙基体积相似的氟乙基等取代时活性最强；脂环烃取代基中以环丙基取代为最佳，其抗菌活性大于N-乙基物；芳烃取代基中，以2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳，对革兰氏阴性菌的作用增强；当1位与8位成环产生光学异构体时，以S-对映体活性为佳，氧氟沙星的S-对映体左氧氟沙星的抗菌活性为其R-异构体的两倍。 ④ 2位引入取代基，其活性减弱或消失；2位为氮原子时(如西诺沙星)，药代动力学性能有改善，但其体外活性低于相应的药物(如奥索利酸)。 3. 喹诺酮类药物的构效关系 （续） ⑤ 5位取代基中以氨基取代时活性最强，其他基团取代时，活性减少。5-氨基喹诺酮的体外抗菌活性远高于环丙沙星。在多氟喹诺酮中，5位氨基取代也使体外抗菌活性增强。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，凡向其母核共轭π键提供电子的取代基均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。 3. 喹诺酮类药物的构效关系 （续） ⑥ 6位引入氟原子使药物与细菌DNA螺旋酶的结合力增大2~17倍。同时由于氟原子的亲脂性，药物对细菌细胞壁的穿透能力也增加了1~70倍。结果导致其抗菌活性戏剧性地增加约30倍。 ⑦ 7位取代可增强抗菌活性。以取代或无取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元杂环取代为好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗革兰氏阳性菌的活性。 ⑧ 喹啉酮酸中，8位取代基以F为好， 其口服吸收良好，体内活性更强；若8 位取代基为甲基、甲氧基和乙基时， 光毒性减少。若1位与8位间成环，产 生的光学异构体的活性有明显的差异。 3. 喹诺酮类药物的构效关系 （续） 3. 喹诺酮类药物的构效关系 （续） 喹诺酮类药物结构和药物代谢之间也显示一定规律性： 7位的取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加； 将8位以氮取代时，使生物利用度提高； 1位大的取代基存在可使分布体积增加。 喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其 pKa在pH 6到8之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，辛醇／水在所有的pH 范围内的分配系数在2.9～7.6。 诺氟沙星及所有喹诺酮类药物的结构中，3，4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失。 本品抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有作用。 诺氟沙星 （Norfloxacin） 3. 喹诺酮类代表药物 诺氟沙星在室温下相对稳定，但在光照可分解，得到7－哌嗪环开环产物。在酸性下回流可进行脱羧，得到3－脱羧产物。 7－哌嗪环开环产物之一 7－哌嗪环开环产物之二 3－脱羧产物 3. 喹诺酮类代表药物 环丙沙星为诺氟沙星分子中1位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。虽然抗菌谱与诺氟沙星相似，但对肠杆菌、绿脓