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神经生物学综述 Liaoning Normal University 题 目：β-淀粉样蛋白与老年痴呆症 学 院： 生命科学学院 专 业： 生物科学 1 β-淀粉样蛋白老年痴呆症 【摘要】老年痴呆症即阿尔茨海默病(Alzheimer#39;s disease，AD)是一种大脑慢性退行性变性疾病。主要病理特征是脑内老年斑、神经纤维缠结及神经元丢失。β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)是老年斑的主要成分，在AD发病中起关键作用。Aβ具有神经毒性作用，能损伤胆碱能神经元，引起神经细胞凋亡，产生过氧化损伤，激发炎症反应等。随着对Aβ研究的不断深入，为AD的有效治疗带来了希望。 【关键词】老年痴呆症；β-淀粉样蛋白；前体蛋白；神经毒性；胆碱神经损伤；细胞凋亡；氧应激；炎性反应 1．前言 随着人口老龄化发展．老年痴呆患者的数量也随之攀升。老年痴呆已成为继心血管疾病恶性肿瘤和中风之后威胁老年人生命的第四大疾病。目前，全世界约有5000多万老人患有不同程度的老年痴呆，预计到2050年，全世界痴呆患者人数将超过l亿，其中发达国家将高达6800万[1]。 据统计全球有AD患者1700万-2500万人，美国为200万-400万人。患病率为4％-6％，是仅次于心血管病、癌症和脑卒中之后的第四大导致死亡的疾病。我国老龄人口以年均3．2％的速度递增．大大高于人口增长速度，60岁以上老年人口已超过1.3亿人以上。预计到2015年将达到2．16亿人，约占总人口的16．7％，年均净增老年人口800多万人。由北京等六城市的联合调查证明：我国AD发病率(4．2％)与西方国家接近。 老年痴呆症分为两类。一类为原发性脑萎缩即老年性痴呆，又称阿尔茨海默症(Alzheimer#39;s disease， AD)，另一类为继发性的腩血管性痴呆(VD)，多由动脉硬化．高血压病合并脑梗塞或出血出现痴呆的一系列症状。其中阿尔茨海默病(Alzheimer#39;s disease，AD)，是老年人最常见的一种慢性大脑退行性变性疾病。1907年首先由德国神经病理学家Alosis Alzheimer描述。临床表现为不同程度的记忆力丧失。语言困难，定向力障碍，认知力降低，人格及行为和情感活动异常，进行性智力障碍，以至于生活不能自理．完全果傻，最后全身衰竭。并发感染而亡。目前，防治老年痴呆已成为普遍关注的社会问题和世界医药重大的科研课题,其致病机理更是在世界范围内掀起了研究热潮。 与AD有关的主要高危因素包括高龄、低教育水平、居住农村、遗传因素、慢性感染、免疫缺陷、环境毒素、代谢异常及内分泌减弱等。其病理学特征主要表现为大脑皮层和海马区大量淀粉样老年斑块(senile plaques．SP)沉积、神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles。NFTs)及特定脑区选择性神经元和突触丢失[l-21。与之相应的AD病因学的研究形成了以β-淀粉样肽(Aβ）、tau蛋白及神经元缺失机制为主的三大研究领域。老年斑(SP)的主要成分是直径为5—10nm的微丝组成的β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)。其他成分有载脂蛋白E(apolipo protein E，ApoE)和来自胶质细胞的一些蛋白成分如β-抗胰蛋白酶(ACT)、白细胞介素-1β(inter-leukin-1，IL-1β)和丁基胆碱脂酶等[3]。 2 AB的来源、分布和降解 2 Aβ是含39-43个氨基酸残基的多肽。也有报道检测到有46个氨基酸肽链的A1346[4]。由于其为B-片层结构，分子量为4kDa．经氨基酸测序，被命名为Aβ， 呈疏水性。Aβ来源于其前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)。断裂后产生残基多肽。APP基因位于2l号染色体长臂(21q21)，它至少由18个外显子组成。分子量为105～140kDa。编码A13位于第16和17外显子。APP基因在转录后由于不同的剪接产生10多种不同的mRNA和365-770个氨基酸残基的蛋白质异构体，包括APP695、APP770、APP751、APP750、APP714、APP733、APP752、APP677等。其中APP695和APP770是人脑内的主要存在形式。在神经细APP是以跨膜受体蛋白结 构形式存在于细胞内外。APP有两条生理性代谢途径。一条途径由a一分泌酶(a—secretase)将Aβ内部Lyst-16 –Leu- 17间的肽键切断，以阻止Aβ的产生同时产生一个较大的分子量约100kDa的可溶性N一末端片段和一个9kDa的APP