表观遗传学非基因突变导致可遗传变异.pptVIP

表观遗传学非基因突变导致的可遗传的变异 医学遗传学教研室 受困于经典的分子生物学理论,现代遗传学的发展曾经受到极大的阻碍 表观遗传学的出现修补了经典理论,开创了遗传学研究的新局面 当前,表观遗传学研究的强度大大增强 但是,繁杂多变的表观遗传学因素、表象让很多入门者迷惑 1.基本概念 2.表观遗传的特征 可遗传; 可逆性; DNA不变。 3.表观遗传学发展简史 1942年,Conrad Hal Waddington提出现代Epigenetics的概念,认为基因型通过一些“偶然的、不确定的机制”决定了不同的表型 1941年,Hermann J. Muller发现Positioneffect variegation (PEV)──第一种表观遗传学现象 1958年,R.A.Brink发现paramutation现象 1961年,Mary Lyon发现X染色体失活现象 1983年,DNA甲基化的发现 。。。。。。。。。。。 1.DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶(DNMTs)的作用下,将一个甲基添加在DNA分子的碱基上,最常见的是加在胞嘧啶上,形成5-甲基胞嘧啶(5mC)。5mC占胞嘧啶总量的2﹪-7﹪,约70﹪的5mC存在于CpG二连核苷。 结构基因含有很多CpG 结构,基因组中60﹪～ 90﹪ 的CpG 都被甲基化, 未甲基化的CpG 成簇地组成CpG 岛, 位于结构基因启动子的核心序列和转录起始点。 (1)DNA甲基转移酶的类型及功能 DNMTl在细胞分裂过程中维持DNA复制时新生链的甲基化状态与方式; DNMT2与DNA特异位点结合,但其作用还不清楚,从结构上说DNMT2仅仅含有催化区域,而缺失整个调节区域。 DNMT3A和DNMT3B催化DNA甲基化新生位点,DNMT3A/ DNMT3B对着丝粒卫星DNA重复序列甲基化。 (2)DNA甲基化的功能 (3)DNA甲基化的意义 2.RNA相关沉默 (1)RNAi的研究历程 siRNA 结构:21-23nt的双链结构,序列与靶mRNA有同源性,双链两端各有2个突出非配对的3’碱基。 功能:是RNAi 作用的重要组分,是RNAi发生的中介分子。内源性siRNA使细胞能够抵御转座子、转基因和病毒的侵略。 3.组蛋白修饰 (1)组蛋白的乙酰化 (2)组蛋白的甲基化 (3)组蛋白的磷酸化 1.概念 遗传印记(gene imprinting)是指基因组在传递遗传信息的过程中,通过基因组的化学修饰(DNA的甲基化;组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等)而使基因或DNA片段被标识的过程。 基因组印记依靠单亲传递某种性状的遗传信息,被印迹的基因会随着其来自父源或母源而表现不同,即源自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很弱。 不遵循孟德尔定律,是一种典型的非孟德尔遗传,正反交结果不同。 2.主要功能 出生前的生长发育; 父系基因的表达- 胚胎发育能力增强 母系基因的表达- 胚胎发育能力削弱 在特定细胞系及神经发育方面有重要功能 3.印记过程 印记去除(去甲基化) 印记形成(重新甲基化) 印记维持(甲基化维持) 父源基因组的去甲基化是将甲基直接去除;而母源基因组的去甲基化则多数是因甲基转移酶DNMT1活性受阻而使甲基化维持失败。 4.遗传印记的特点 遗传印记遍布基因组 印记基因的内含子小,雄性印记基因重组率高于雌性印记基因 印记基因表达具有组织特异性 印记基因在世代传递中可以逆转 5.印记基因的调控方式 母源等位基因簇 E.g. H19 的基因印记簇 采用ncRNA介导的沉默机制 父源等位基因簇 E.g. Igf2 的基因印记簇 采用基于绝缘子的沉默机制 1961年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说,并认为这是一种基因剂量补偿的机制。 1996年G.D.Penny等发现X染色体的Xq13.3区段有一个X失活中心( X-inaction center,Xic),X-失活从Xic区段开始启动,然后扩展到整条染色体。 1.失活X染色体特点: 组蛋白H4不被乙酰化 CpG岛的高度甲基化 2.X染色体失活过程(起始阶段) X染色体失活过程(进展阶段) X染色体失活过程(终末阶段) 近几年,哺乳动物克隆取得较大进展,体细胞克隆已在多种哺乳动物获得成功,但成功率仍很低,面临着许多问题:重构胚难以植入子宫、流产率高、胎盘过大、出生个体体重过重、许多个体有呼吸循环系统疾病等。 这些异常表型的高发性和穿越种间的相似性说明:这些问题主要不是由遗传信息的改变引起的而是由外遗传信息的改变导致的,其主要原因就是基因没有获得正确的重新编程。 1.配子发生和胚胎发育中的甲基化现象 (1)配子发生中的甲基化现象 在小鼠,