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第五章 COX-2 酶抑制剂 一、阿司匹林与非甾体抗炎药 阿司匹林的化学名为乙酰水杨酸，是德国拜耳公司1898年合成的。因其疗效明显、廉价至今仍在临床上广泛用于消炎镇痛。阿司匹林低剂量可预防心脏病或脑血栓，日服2-6片可缓解头痛并使发烧患者体温降低，因此用于治疗感冒的头痛与发烧。阿司匹林更高剂量可使风湿热、风湿性关节炎和类风湿性关节炎、慢性痛风等患者关节发红肿胀的症状缓解。 但高剂量可引起出血，故胃及十二指肠溃疡病人禁用。 阿司匹林虽然经大量病人服用可治疗许多疾病，但其作用机理长期以来未被了解。前列腺素研究兴起后，才于70年代初阐明其作用机制是抑制前列腺素的合成。 花生四烯酸经环氧化酶氧化成前列腺素H2，前列腺素H2可进一步转化为前列腺素E2、前列腺素D2、前列腺素F2α。前列腺素类化合物调节多种机体生理作用，对维持人体正常运转十分重要。然而前列腺素是强致热原，过量表达是引起炎症、疼痛的原因。阿司匹林是环氧化酶的抑制剂，它阻止花生四烯酸转变为前列腺素H2，于是产生解热、消炎、镇痛效果。 阿司匹林作用机理阐明后，药学家便以环氧化酶作为筛药工具，开发了许多新的抗炎药物，用于治疗风湿性关节炎或骨关节炎，不但有效地减轻了患者的疼痛，副作用也比以前的甾体药物地塞米松轻，这类环氧化酶抑制剂统称为非甾体抗炎药。如布洛分、奈普生、吡罗昔康、酮洛酸等。 这些药物比阿司匹林作用更强，但也出现典型的不良反应如胃、肠粘膜损伤、胃十二指肠溃疡、出血或穿孔。 二、COX-1和COX-2 目前开发的NSAIDS中，研究开发最多的仍然是环氧合酶抑制剂，其中开发到注册和注册前的有12个，在临床试验的有16个。该类药物的作用机制是抑制COX活性，阻断花生四烯酸形成前列腺素的过程。但这类药物存在较为严重的肾毒性及肠胃道副反应，据报道NSAIDS使用者中约有25%并发溃疡，因此必须开发疗效好、副作用小的COX抑制剂。 过去以为环氧化酶是单一的酶，其后观察到不同抗炎药的解热、消炎、镇痛作用与副作用互有差异，因而设想COX会有不同亚型。经过多年研究，发现COX有两种亚型即COX-1和COX-2。COX-1是机体固有的酶，在正常情况下就存在于胃肠道、肾脏和血小板等组织细胞，不能被诱导增加，通过对前列腺素及血栓烷A2合成的促进，有保护胃粘膜、维持肾血流量、调节血小板聚集、调节外周血管张力等内环境稳定作用。抑制COX-1可引起胃刺激、胃出血和肾功能损伤等副作用。而在正常情况下，大多数细胞中不出现COX-2，其基因在生长因子、细胞因子、细胞毒素、致炎物质等刺激而突然表达，为诱导性酶，其底物前列腺素可引起炎症、疼痛、发热反应。现在使用的COX抑制剂大多没有选择性，对COX-1的抑制引起各种毒副反应。 三、COX-2特异性抑制剂的作用机制 COX-1和COX-2都有一个发夹状的结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的憎水性通道。它们在通道一侧120位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键的精氨酸残基，另一侧的523位COX-1为异亮氨酸残基，COX-2为缬氨酸残基。由于缬氨酸分子小于异亮氨酸分子，因而在其旁边形成了一个侧袋。COX-2通道口要比COX-1宽，通道末段比COX-1更具柔性。 非特异性COX抑制剂一般分子较小，易于通过COX-1和COX-2通道，与120位精氨酸建立氢键，竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶失去作用。特异性的抑制剂由于分子含有苯环等刚性结构，且整个分子体积较大，不易进入开口较小的COX-1通道，故不能对COX-1 产生抑制作用。COX-2抑制剂在进入通道后其侧链的特殊基团还可进入缬氨酸残基旁边的侧袋。COX-2抑制剂对酶的抑制作用是不可逆的。 1型和2型环氧化酶在体内分布不同，所组成的氨基酸顺序不同，特别是酶的活性部位结构不同，所以一定能够找到一些药物选择性的作用于COX-2，这样既能消炎镇痛，有能减少对其他组织的毒副作用。正是在这种思想指导下，科学家们开发COX-2抑制剂并取得了很大的成功。目前以上市和正在开发的药物按化学结构可分为磺酰胺类、砜类及阿斯匹林类等。 四、磺酰胺类药物 美洛昔康是1996年批准的消炎镇痛药物，对骨关节炎有明显疗效，在其环状结构中带有磺酰胺的基团。早年开发的非甾体抗炎药物大多带有羧基，而磺酰胺也是酸性基团，因而设计用磺酰胺取代羧基，尼美舒利就是这样合成的。尼美舒利是COX-2特异性抑制剂，能抑制炎性组织内前列腺素的合成，而不抑制胃粘膜内前列腺素的合成。所以其抗炎、解热、镇痛作用不逊于以前的非甾体抗炎药物，而对胃及十二指肠等副作用较小。尼美舒利虽然有良好的镇痛作用，但在人体内生物利用度低，分子内带有硝基，代谢转化可能产生毒性，引起医药界顾虑。于是进行结构改造，目的是增高亲酯性，后来开发了氟舒利生物利用度