药物合成反应 第八章有机合成的设计.ppt

有 机 合 成 设 计;一 有机合成化学的历史和任务;⑷ 二十世纪初发展了电子效应，二十世纪四十年代提出了有机结构空间效应，为后来的有机合成奠定了理论基础； ⑸ 有机合成化学中的几次重大突破： ★ 20世纪50-70年代，Woodward合成了利血平，胆甾醇，维生素B12和红霉素（18个手性中心）等，将有机合成发展到前所未有的水平； ★ 1965年，我国成功合成出了胰岛素，是我国极有希望得到诺贝尔奖的成就；;★ 20世纪60年代，Merrifield发展了固相合成技术。 ★ 20世纪70年代，Corey发展了手性合成理论和方法。 ★ 1989年，Kishi合成了海葵毒素（分子式：C129H223N3O54,分子量2680，64个手性中心，7个骨架内双键），被称为是世纪工程。 ★ 20世纪90年代，发展了组合化学合成理论和技术。 ;C129H223N3O54, 分子量2680， 64个手性中心;;2 新世纪有机合成化学的任务;2）有机合成化学与材料科学的结合 有机导体 有机超导体 高分子材料 纳米化学 分子工程;3）有机合成化学与环境科学的结合 绿色化学 绿色合成化学 原子经济性;3 有机合成化学的内容; 2) 合成方法: 包括常规方法和特殊方法。 3) 有机合成设计: 是指对一项具体合成任务，在实施以前对其合成路线及实施方法加以设计，得出较周密的实施计划的过程。逆合成分析法是有机合成设计的重要方法。;一.合成路线设计是有机合成的关键 1、有机合成：利用化学反应，将简单的有机物转变成 复杂的有机物的过程。 对于同一目标化合物（Target Molecule，TM）可以有多条合成路线，不同路线在合成效率上（反应步数、总产率、反应条件、原料来源、反应时间、中间体和产物纯度等）存在差别，这些路线都是合理的，但不一定是适用的，适用的路线须根据实际情况确定。然而，适用的路线必须来自合理的路线。; ①合成设计的必要性：有机化学早期，有机物的合成，主要依靠经验，采用简单类比方法进行，这对于简单有机物是行之有效的。随着有机合成化学的发展，TM越来越复杂，依靠经验和简单类比法，难以达到目的，这就要求在??备TM前，进行合成设计。 ②1976年，哈佛大学的Corey提出合成的概念和原则（合成子synthon；切断法disconnection）；1978年，剑桥大学的Warrer发表“Designing organic synthesis”。后来，Tunner 等对合成设计从不同角度进行了进一步阐述，使有机合成设计自成体系，成为有机化学中的重要分支。; 合成设计，又称有机合成的方法论，即在有机合成中，对拟采用的种种方法进行评价和比较，从而确定一条最经济有效的合成路线。 ;3、有机反应是合成的基础， 路线设计是合成的关键.;反应混合物在PH5~7下放置数日，生成颠茄酮二羧酸钙，加热得TM，收率40%。 改进： C. Schpof etal 用缓冲法将PH保持为5，产率提高到90%。;在设计合成路线时，为什么要采用逆合成法呢？理由很简单，因为此时所面对的仅仅是TM，除了由产物逆推出原料外，没有其它办法采用。 2、逆向合成法中常用术语 a.合成子与合成等效剂 合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通过切断（ disconnection ）化学键而拆开TM分子后，得到的各个组成结构单元。 ; 合成等效剂（Synthetic Equivalent，SE）：指能起合成子作用的试剂。 eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc; b. 逆向切断、逆向连接及逆向重排 逆向切断（Antithetical Disconnection）：通过切断化学键，把TM分子骨架切割成不同性质的合成子，称逆向切断，用一条曲线表示。 ; 逆向连接（Antithetical Connection）：把TM分子中两个适当的碳原子用化学键连接起来，称逆向连接。它是实际合成中氧化断裂反应的逆过程。; 逆向重排（Antithetic Rearrangerment）：把目标分子骨架拆开和重新组装，称逆向重排。它是实际合成中重排反应的逆反应。 C. 逆向官能团变换 在不改变目标分子基本骨架的前提下，变换官能团的性质或位置。一般包括下列三种变换： 逆向官能团互换（Antith