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山西家族性乙肝HLA-DRB1和HBV基因型与临床关系的研究 山 西 医 科 大 学 第 一 医 院 张 缭 云 第一部分 研究背景和意义 目前，全球约有4亿人感染乙肝病毒(HBV) ，我国占1/3，达1.2亿，其中70～80％以上具有家庭聚集性，包括家庭内水平传播和垂直感染。临床观察到生活在同一家庭中有血缘关系的家庭成员其感染HBV与否以及感染HBV后的转归也有所不同。 一 、宿主因素 研究发现人类白细胞抗原（human leukocyte antigen HLA）是目前所知的最具有高度多态性的、与疾病有明确关系的遗传系统。 HLA-Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ类基因。 研究的报道HLA-Ⅱ类基因（DRB1）与HBV感染感染结局有关，且不同地区、不同种族HLA-Ⅱ（DRB1）基因型报道不同。 山西地区张德梅等报道了该区汉族正常人群HLA-DRB1位点的等位基因多态性分布以HLA-DRB1*15、HLA-DRB1*09、HLA-DRB1*12、HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*07常见，而乙肝人群的HLA-DRB1基因多态性分布以及与HBV易感性和抗性如何？尚无研究。 　——乙肝家庭成员中正常人与HBV感染者其HLA-DRB1基因型分布是否有差异？家族性乙肝患者其抗病毒治疗的疗效是否与HLA-DRB1基因型有关？目前尚未见有关报道。 二、病毒因素 目前可将HBV分为A～H共8个基因型。 认为HBV基因型与临床疾病谱、疾病的进展以及抗HBV治疗反应等方面可能相关：在B、C型为主的地区，C型与严重肝病相关。 山西省乙型肝炎的基因型以及占绝大多数乙肝比例的家族性乙肝基因型的分布及其与临床类型关系如何？尚不清楚。 三、抗病毒治疗 抗病毒是慢乙肝治疗的关键，药物有干扰素和核苷类似物。有学者报道a干扰素治疗慢乙肝无应答与HLA-DRB1*04呈正相关，与HLA-DRB1*0301，HLA-DRB1*0505呈负相关。还有研究发现，HLA-A2，HLA-CW1，HLA-DRB14，HLA-DRB4与慢性乙型肝炎患者服用拉米呋啶疗效可能有关联，同时临床观察发现，同一家族中的不同患者使用相同的抗病毒药物后，其临床疗效也有不同，我们推测抗病毒疗效可能也受免疫因素的影响。 本研究以具有共同遗传背景的家族性乙肝人群为研究对象，首先进行临床流行病学调查，继之进行了HLA-DRB1基因多态性与山西地区家族性乙肝的预后和抗病毒疗效的相关性研究，从宿主方面阐述了HLA-DRB1基因位点分布与家族性乙肝的相关性；然后进行了HBV基因型与家族性乙型肝炎相关性以及家族性乙型肝炎抗病毒近期疗效关系的研究，从病毒方面阐述了HBV基因型与家族性乙型肝炎相关性，为家族性乙型肝炎预后以及抗病毒的疗效的判断提供分子生物学水平的理论依据。 第二部分 研究内容 诊断标准 病毒性肝炎：《病毒性肝炎防治方案》 家族性乙肝：指HBV感染者的母亲或（和）父亲HBV标志物阳性以及同胞中至少有一人为HBV标志物阳性者。 排除标准：家族性乙肝家庭中的所有成员均排除经输血或血制品途径引起的HBV感染，排除合并有其它肝炎病毒感染。 抗病毒疗效判断标准: 完全应答、部分应答——有效 无应答 —— 无效 关键技术 HLA-DRB1基因多态性检测—— 聚合酶链反应-序列特异性寡核苷酸探针技术 （PCR-SSO） HBV基因分型—— 聚合酶链反应-限制片段长度多态性 （PCR-RFLP） 聚合酶链反应-序列特异性寡核苷酸探针技术（PCR-SSO）与流式细胞技术 筛选符合家族性乙肝的家庭77个进行流行病学，其中母亲单方HBsAg阳性的家庭55个，父亲单方HBsAg阳性的家庭22个；检测的子女数共计159人，男性106人，女性53人。年龄最小者3岁，最大者62岁，平均年龄31岁。 二、HLA-DRB1基因多态性与家族性乙肝预后及阿德福韦酯抗乙肝病毒近期疗效相关性研究 研究对象分组： 健康对照（CON ）组41例 慢性无症状携带（ASC）组80例 慢性乙型肝炎（CHB）组107例 肝硬化（LC）组65例 肝癌（HCC）组2例（略去） 表1 ASC、CHB、LC和CON组HLA-DRB1基因频率比较 表2 ASC、CHB及LC组间年龄比较 三、HBV基因型与家族性乙型肝炎相关性及抗病毒近期疗效研究 　　 对其中36对父或母与子、女基因型进行比较，有34对皆为C型，一对父为B+C型，子为B型，一对母为B型，子为B+C型。 结 论 1.母婴传播是家族性乙肝的主要传播途径。 2.家族性乙肝家庭中子女HB