第五章 基因药物专题PPT.pptVIP

3.人体淋巴细胞 人体的淋巴干细胞在体内 寿命可长达几年。基因治 疗用的淋巴细胞一般为T 细胞（B细胞寿命太短）。 ★ 4.肿瘤细胞。 六. 基因治疗的耙向问题 安全性和有效性： 基因在体内表达的空间，时间的精确定位，表达水平的调控。 目的基因表达空间的定位 靶向载体 （Targeting vectors） 靶向转录 ( Transcriptional Targeting ) 靶向载体 （Targeting vectors） 1) 受体介导的基因转移 2）靶向反转录病毒载体 靶向转录 将外源基因置于具有组织特异性的启动子的下游，只有特定组织细胞中的转录因子才能与这些启动子作用并激活转录，从而实现目的基因的选择性表达。 目的基因表达时序的调控 采用可被内源或外源因素诱导活化的启动子来指导目的基因的表达； 早期生长因子启动子(early growth factor, egr-1)能被辐射诱导激活，并进行不连续的表达，通过照射的精确定位，可使启动子控制的目的基因在空间和时序上定位表达。 利用基因开关来激活或关闭目的基因表达 目的基因表达水平的调控 多数组织特异性启动子为组成型启动子，转录活性低； VP16为基础的转录激活系统来放大组织特异型启动子的作用 七.基因药物的靶器官 1. 骨骼肌 含量丰富； “永生性”细胞，没有明显的细胞更替； 细胞长体积大，细胞膜面积大； 多核细胞（300多个细胞核），有利于的基因核转移 专施收缩的“非生命”器官，相对安全 含溶酶体少，DNA降解少，基因表达时间长 血流丰富，基因产物可释放入血液中，有远程效果 2.呼吸道和肺 雾化基因 3. 皮肤 4. 其他途径 八 基因治疗的治疗案例 一.单基因缺乏症 ★世界上第一例基因治疗临床实验于1990年9月展开，患者为两个患有ADA缺乏症的儿童。 ADA缺乏症：是一种由于腺苷脱氨酶（ADA）缺陷而引起的严重的联合免疫缺陷症。 ★中国首例基因治疗于1991年8月展开，患者为两例患血友病乙的儿童。 血友病乙：是一种由于遗传性IX因子缺乏而引起的凝血障碍性疾病。 ?? ?二、肿瘤的基因治疗  目前，进入临床试验的基因疗法有70%是针对癌症的，虽然大多数尚未被肯定疗效，但代表了癌症治疗的方向。 恶性肿瘤基因治疗方案中，所用的治疗基因大致可归为三类：细胞因子类；杀伤性基因类，以疱疹病毒I型胸苷嘧啶激酶（HSV / TK）为代表；以p53为代表的抑癌基因及反义癌基因类。 2003年10月16日，全世界第一个基因治疗药物——p53腺病毒注射液由中国国家药品监督管理局颁发新药证书！ 常见癌症治疗方案 外源性基因替补疗法 ??输注外源性抑癌基因p53可抑制或杀灭癌细胞。 ?抗原基因导入疗法 将组织相容复合体基因转移给肿瘤细胞，在肿瘤细胞表面大量表达，与肿瘤抗原结合形成复合抗原，从而暴露出“靶点”被免疫细胞识别和消灭 反义基因疗法 以癌基因DNA的有义链为模板合成出反义链，将其转入肿瘤细胞内，形成的双链核酸阻断癌基因表达和癌细胞增殖。 自杀基因疗法 将自杀基因（又称前药转换酶基因如胸苷激酶tk基因和胞嘧啶脱氨酶CD基因等 ）,导入癌细胞内，使癌细胞死亡。 细胞因子基因导入疗法 ?? 将白细胞介素II、干扰素、肿瘤坏死因子等细胞因子基因导入肿瘤细胞内，所产生的细胞因子可引起癌细胞死亡；也可将这些细胞因子基因导入肿瘤组织中淋巴细胞内，增强这些细胞的抗癌作用。 目前癌症基因治疗的研究大多是在观察毒副反应为主的Ⅰ期临床试验，极少数进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验，结果有待进一步观察。目前的临床研究进程很慢，这与癌症复杂的发病机制和有效载体的研发有关，虽然动物实验的结果不断涌现，但并不能完全代表人类，只有临床试验具有决定性的作用。就目前的研究成果来看，基因治疗可能会在手术、放疗和化疗以外，成为一种新的肿瘤治疗手段，特别可能对提高化疗、放疗的敏感性，减少肿瘤复发和转移等方面有一定的、甚至更为重要的作用，成为肿瘤综合治疗中的一个较为重要的组成部分。 三 病毒性肝炎的基因治疗 病毒性肝炎基因治疗研究虽然取得了一系列的进展，但是，由于病毒性肝炎的发病机制还没有完全了解清楚，目前基因治疗在病毒性肝炎治疗中的应用远未达到最高水平。病毒性肝炎的基因治疗一方面取决于基因治疗技术本身发展的速度和状态，另一方面也取决于病毒性肝炎发病机制本身研究的深入程度。 病毒性