第17章肝的生物化学1PPT.ppt

疏水侧 亲水侧 甘氨胆酸的立体构型 人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中?以胆汁酸形式，?以直接形式排出体外。 胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。 胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值 ? 10︰1）。 （二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出 四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环 胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。 部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇 胆汁酸的合成反应：包括胆固醇核的羟化、侧链缩短和加辅酶A等多步反应 限速酶：胆固醇7α-羟化酶 （一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成 胆固醇(27C) 7α-羟化胆固醇 初级胆汁酸(24C) 结合型初级胆汁酸 7α-羟化酶 过程：复杂 胆固醇7α-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶，而HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶，两者均系诱导酶，同时受胆汁酸和胆固醇的调节。 肝细胞通过这两个酶的协同作用维持肝细胞内胆固醇的水平。 胆汁酸代谢的调节 （二） 次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成 部位：小肠下段和大肠 过程： 初级胆汁酸 次级胆汁酸 肠菌 水解、脱羟 （三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用 胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) 。 胆汁酸肠肝循环的概念: 胆汁酸的肠肝循环过程 在于可使有限的胆汁酸库(bile acid pool)存(约3～5克)循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。 胆汁酸肠肝循环的生理意义 机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库(bile acid pool)。 意义：加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。 维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1, 25,(OH)2D3 胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2, 3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。 多环芳烃的 生物转化过程 ２.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类 ● RCH2NH2+O2+H2O2 RCHO+NH3+H2O 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)存在于线粒体内。 催化的反应：催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛类。 ３.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸 存在部位：胞液中 催化的反应: 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸 肝微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system, MEOS） MEOS是乙醇-P450加单氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。 乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生ATP，还可增加对氧和NADPH的消耗，而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者可进一步促进脂质过氧化，引发肝损伤。 ADH与MEOS之间的比较 硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。有些可能是前致癌物。 这些化合物分别在微粒体硝基还原酶(nitroreductase)和偶氮还原酶(azoreductase)的催化下，从NADH或NADPH接受氢，还原生成相应的胺类。 （二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶 肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶类，主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分别水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物，以减低或消除其生物活性。这些水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。 （三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶 乙酰水杨酸的生物转化过程： 凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。 葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。 （四）结合反应是生物转化第二相反应 结合对象： 结合物： 1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应 葡糖醛酸基的直接供体 2NAD+ 2NADH+ 2H+ UDPG脱氢酶 ——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA) 催化酶: 葡糖醛酸基转移酶