第六篇内分泌药学091201.pptVIP

当代药理学(Current Pharmacology)第八篇 激素与代谢性疾病药理学 李运曼 中国药科大学生理心血管药理教研室 第二十四章 激素的脉冲式分泌及其意义 激素的分泌不是恒定不变的，而是具有周期性波动的特点，如肾上腺糖皮质激素的分泌具有日周期性（diurnal periodicity）。一天之内，清晨和上午分泌比较多，午后逐渐减少，夜间最少；又如雌二醇（estradiol,E2）和黄体生成素（luteinizing hormone,LH）的分泌具有月周期性（monthly periodicity） ，生育年龄的妇女每个月排卵前都有一次E2和LH的分泌高峰，这样的激素分泌起伏比较缓慢，一天或一个月才变化一次。 近年来发现激素的分泌还有一种比较快的波动，分泌的峰和谷交替的频率比较快，在很少几个小时内就完成一次峰和谷的交替，这种比较快的周期性分泌叫做脉冲式分泌（pulsatile secretion）。脉冲式分泌对于研究激素的生理、药理作用具有很重要的意义。 第一节 激素脉冲式分泌的性质 1976年Carmel等测定恒河猴垂体门脉血中促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）的浓度，发现GnRH的浓度大约每隔3h出现一次高峰。 另外还测定了4只恒河猴血中LH的浓度。动物血中LH的浓度都呈脉冲式起伏，但它们的脉冲周期快慢不同，周期快的约1h一次分泌高峰，慢的2h或3h一次分泌高峰。不论快慢，都是脉冲式分泌。 人的GnRH的分泌也是脉冲式的，而且脉冲的频率也和恒河猴相似。 上面已经提到，肾上腺糖皮质激素的分泌具有较慢的日周期性波动. 它的分泌除有上述的慢周期波动外，还有较快的脉冲式分泌。Avgerinos等报告，人体垂体门脉血中的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）约每2h出现一次高峰，因而血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）和氢化可的松也呈现同样频率的分泌高峰，即氢化可的松也呈现脉冲式分泌。 图24－2 Cortisol分泌的节律 从图24-2可见:氢化可的松在日周期波动曲线上出现脉冲式分泌的波动曲线。即在氢化可的松的慢周期波动内还有脉冲式的快波动。 此外还可以看出，在凌晨4:00～上午8:00之间氢化可的松的脉冲频率较快，这与氢化可的松在清晨和上午血浓度高是一致的。 氢化可的松的脉冲式分泌是受CRH和ACTH控制的. 另外生长激素的分泌也是脉冲式的，但它的脉冲式分泌不很规则。不但两次脉冲之间的间隔不恒定，而且每个脉冲的高度也不恒定。个体之间也有差异。 第二节 激素脉冲式分泌的生理和药理意义 一、GnRH脉冲式分泌的必要性 用不同方式注射GnRH，发现它的药理作用不同，当给猴连续滴注GnRH时，发现开始注射时血中LH浓度上升，但很快就下降，但如果模拟生理情况下的脉冲分泌方式注射GnRH，血中LH可一直保持高水平，说明只有模拟生理情况下的脉冲分泌方式给GnRH，才能促进腺垂体分泌LH，使LH的血浓度处于一定高度的正常水平，而采用非脉冲方式给GnRH如连续滴注，会产生抑制作用，使LH、FSH水平都下降。如果采用另一种非脉冲方式给GnRH，每天注射一次，连续若干天，也会产生抑制效果。 非脉冲式给GnRH为什么会抑制LH、FSH分泌？ 原因: ①非脉冲式注射GnRH会引起腺垂体的GnRH受体↓，使LH和FSH的分泌都↓。 ②非脉冲式注射GnRH还会引起卵巢和睾丸上的促性腺激素受体↓，从而导致卵巢和睾丸的生理功能降低。 总之，生理性的GnRH的脉冲式分泌能使血中LH和FSH处于生理的较高的水平.以脉冲方式注射GnRH也有相似的作用。但采用非脉冲式连续滴注或每日注射一次GnRH，连续几天，LH和FSH的血浓度都会↓→卵巢和睾丸的生理功能↓→生殖功能的紊乱和障碍。 所以，重要的问题不仅是需要GnRH的存在，还需要GnRH的脉冲式分泌，后者是维持正常生殖功能所必需的。 二、GnRH脉冲式分泌频率的重要性 实验证明，GnRH既可调节LH的分泌，又可调节FSH的分泌，而LH和FSH的分泌周期不同，即二者的分泌脉冲不同步，那么GnRH究竟以什么方式分别调节两个促性腺激素分泌的呢？ Gross给原发性缺乏促性腺激素的病人注射GnRH时发现，当注射频率由每1次/h降至1次/3h时，虽然注射总量一样，血中FSH水平却上升，而LH水平没明显变化。 Wildt在给恒河猴注射GnRH时采用了不同的注射间隔，即不同的频率，但注射的总量相同，发现注射频率为1次/h时，血中LH水平增高，而FSH水平比较低；当频率改为1次/3h时，血中FSH水平升高，LH水平比较低。见下图 一个GnRH调节两个促性腺激素的分泌是通过GnRH分泌脉冲的