儿童药物超敏反应综合征诊疗策略.docVIP

儿童药物超敏反应综合征诊疗策略 　　药物超敏反应综合征(DIHS)是一种潜伏期较长、严重、致死性的特殊类型的药物反应，基本临床特征为发热、皮疹、脏器损伤三联征，系统应用糖皮质激素是目前主要的治疗手段。近年来，本病在儿童患者中时有报道，应当引起儿科临床工作者的重视。 　　概 述 　　DIHS自1951年起就已见于报道，既往因致病药物不同，曾命名为氨苯砜综合征、药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状(DRESS)、药物引起的迟发性多器官超敏综合征(DIDMOHS)、别嘌呤醇超敏综合征、磺胺吡啶所致血清病样综合征、抗惊厥药过敏综合征等。2001年日本厚生劳动省特种疾病研究班正式将其命名为药物超敏反应综合征。 　　既往报道的常见致敏药物包括抗癫痫药物(卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、拉莫三嗪)、抗生素(β-内酰胺类、磺胺类、抗结核药、四环素、氨苯砜、米诺环素)、阿巴卡韦、奈韦拉平、解热镇痛药(布洛芬)、别嘌呤醇和柳氮磺胺吡啶等［1］。其中儿童主要致敏药物为抗惊厥药，解热镇痛药和抗生素。 　　本病发病率为1.2～6/1000000，患者以老年人居多，儿童少见，但从新生儿到青春期均有散在病例报道［2］。 　　发病机制 　　目前认为DIHS是CD8+T细胞介导、毒性代谢产物引起的一种迟发性超敏反应。有关DIHS的发病机制复杂，可能由多因素相互作用所致，包括应用的药物、遗传过敏体质、影响药物代谢或排泄的自身基础疾病、机体解毒活性的降低、机体免疫功能、潜伏感染病毒的再激活、病毒再激活产生的免疫应答及药物相关T细胞的直接作用等［3，4］。但这些因素如何相互作用导致DIHS，尚不清楚。 　　遗传因素：N-乙酰转移酶2及人类白细胞抗原不同等位基因的表达，细胞色素P450亚型等药物代谢酶异构体及P糖蛋白等药物转运体相关的基因变异，可能决定了患者对药物超敏反应的遗传易感性［5，6］。 　　药物毒性代谢产物的作用：由于部分药物代谢、解毒有关的酶(如细胞色素P450超家族)缺陷及药物代谢慢乙酰化，造成药物活化与灭活失衡，引起药物毒性代谢产物直接造成细胞损伤凋亡，并通过免疫机制引起DIHS［7］。免疫组化研究显示，CD8+细胞毒性T淋巴细胞在DIHS的发生中起着重要作用［8］。 　　病毒感染与再激活：Tohyama等在DIHS患者血中分离出了人疱疹病毒6(HHV-6)，并发现DIHS患者双峰性临床症状的第二次高峰与HHV-6再激活密切相关，解释本病的发病机制为药物的毒性代谢产物引起免疫抑制，造成HHV-6再激活，从而激发了抗病毒的T淋巴细胞的过度增殖，形成广泛的炎症反应［9］。近年也有EB病毒、巨细胞病毒、HHV-7与DIHS相关性的报道。 　　临床表现 　　DIHS多于开始服用致敏药物之后的3周～3个月(平均4周)发病，这种发病延迟性被认为是本病特征之一，原则上认为服药2周之内发病者不属于DIHS，临床症状于停用致敏药物之后仍持续存在，好转常需1个月以上，典型病例临床表现为双峰性，致敏药物剂量和临床反应严重性间缺乏相互关系，内脏器官受累程度与皮损程度无相关性。 　　临床特征为发病急骤，泛发性皮疹伴有内脏受累和血液学异常。还可伴有发热、淋巴结肿大(＞2cm)、脾大、肌痛和关节痛［1，2，10］。 　　皮肤损害：初发多为急性而广泛的斑丘疹或多形性红斑，也可为湿疹样或荨麻疹样，尚可出现脓疱和紫癜等损害，严重者可发展为剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)。常伴面部、眼睑水肿，皮损相互融合发展成为红皮病；数天后可发展成硬性或浸润性斑块，尤其在手足部。皮肤组织病理改变为非特异性，真皮有较多的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润［1，2，10］。 　　内脏损害：多迟于皮肤损害2～3天发生。肝脏损害最常见，表现为转氨酶升高，最高可达正常值的10～20倍，黄疽少见，肝脏组织病理检查示弥漫性肝细胞坏死伴嗜酸性粒细胞浸润，是本病首要致死因素。肾脏损害表现为肌酐升高、蛋白尿、血尿或白细胞尿，可出现急性肾衰，肾脏组织病理检查示肾小管间质性肾炎。肺脏损害表现为间质性肺炎，也可出现胸腔积液。心脏损害较少见，可出现心肌炎、心包炎。甲状腺、胰腺、脑损害也有报道［1，2，10］。 　　血液系统损害：外周血嗜酸性粒细胞和(或)单核细胞明显升高，如有不典型的淋巴细胞(脑回状或单核细胞增多症样)升高则有助于诊断，但需排除EB病毒感染或淋巴瘤［1，2，10］。 　　诊 断 　　目前尚无统一诊断标准。日本厚生省［11］于2002年提出的诊断标准：①应用某些特定药物后迟发性发病，呈急速扩大的红斑，多数患者进展为红皮病。②停用致病药物后，症状迁延2周以上。③体温＞38℃。④伴有肝功能损害(转氨酶＞100U/L)。⑤伴有下列一项以上血液学改变：WBC＞11×109/L；