原料药工艺变更技术要求.pptVIP

化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 质保部 2009-04-10 主要内容 概述 变更研究的基本原则 原料药制备工艺变更的几种情况 原料药工艺变更研究的主要思路 原料药工艺变更研究的分类及申报资料要求 结语 已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 二00九年三月 一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。 变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。 这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。 变更研究是针对拟进行的变化所开展研究验证工作。 一、概述 变更原料药生产工艺 变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 变更药品制剂的生产工艺 变更药品规格和包装规格 变更药品注册标准 变更药品有效期和/或贮藏条件 变更药品的包装材料和容器 变更国内生产药品制剂的原料药产地 一、概述 原料药制备工艺在药品研发和生产中的地位 原料药制备工艺变更的目的 工艺变更的必然性 一、概述 地位 原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。 作用 设计并打通工艺路线，制备目标化合物 优化工艺路线，提供产品质量，降低生产成本 实现从实验室研究向工业化生产转化，并在工业化生产条件下生产出质量符合要求的产品 为制剂生产提供品质优良的原料 一、概述 优良的工艺 可行性---采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物 可控性---重现性要好，要能保证不同批次之间产品质量的一致性，并符合质量标准的要求 合理性---工业化的可行性，工艺路线对原材料、设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用：优选低毒性；环境保护和劳动保护；成本核算 一、概述 工艺变更的必然性 获取目标化合物是制备工艺研究的首要目标，实现工业化生产是研究的终点目的 围绕质量和成本，不断优化工艺路线 中试放大研究，保证工业化生产工艺的可行、可控和合理 通过对工数据的积累和分析，建立产品质量的过程控制体系 产品自身要求的提高和变迁 外部环境要求的不断提高 一、概述 工艺变更的目的 保证产品质量：围绕质量，工艺不断优化调整 扩大再生产：设备调整，工艺条件变化 商业利润：降低成本，提高效率，增加利润，提高产品竞争力 国家政策：环保和劳保 专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工艺路线 …… 二、变更研究的基本原则 一、药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体 药品生产企业对产品的研发和生产、产品的性质等有着最全面和准确的了解，产品发生变更后，对变更的原因，变更的程度及对产品的影响，生产企业应当是最清楚的。 二、基本原则 要求 药品生产企业在对变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析： 评价变更对产品品质的影响，即---- 变更前后产品质量是否等同 临床治疗是否等效 需特别注意加强对研究结果的自我评估 二、基本原则 二、全面、综合评估变更对药品治疗、安全性、有效性的影响 药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更不但可能对药品质量产生影响，甚至会对安全性和有效性带来全面的影响。 有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无法准确判定，需进一步深入研究、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。 这也是变更研究工作的出发点 二、基本原则 关联关系 二、基本原则 1.评估变更对药品的影响 产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括--- 对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或/及稳定性方面任何改变进行的评估。 研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定 二、基本原则 例如：对于变更前后产品杂质变化的考察 a.首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析 b.如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作 除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外，还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究 二、基本原则 2.评估变更前后产品的等同或等效性 在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或/及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响 一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同的 二、基本原则 这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一项目性质的全面比较分析 对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项目