ICHM3(R2)：药品人类临床研究和上市批准中非临床安全性研究指南,2009创新.docxVIP

支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则缩略语（Abbreviation）缩写中文名AUC曲线下面积Cmax峰浓度EU欧盟GLP药物非临床研究质量管理规范HCG?人绒毛膜促性腺激素?HIV人免疫缺陷病毒ICH人用药物注册技术要求国际协调会议i.v.静脉注射MFD最大可能投予剂量MTDNOAELPETPKPDSARsiRNAWOCBP最大耐受剂量无不良反应剂量正电子放射断层造影术药代动力学药效学构效关系小干扰RNA具生育能力女性目录1．前言21.2背景21.3范围31.4一般原则32. 药理试验53．毒代和药代动力学试验64．急性毒性试验65．重复剂量毒性试验75.2上市许可87．探索性临床试验97.2 剂量低于治疗剂量或在拟定治疗剂量范围内的单剂量给药试验108．局部耐受性试验149．遗传毒性试验1411.2 无生育能力的妇女1511.3 有生育能力的妇女1511.4 怀孕妇女1612．儿童临床试验1613．免疫毒性1814．光毒性1815．非临床依赖性1816. 其他毒性试验1917. 复方药物毒性试验1920. 参考文献221．前言1.1 目的本文件的目的是提出支持药物临床试验（指定治疗范围和用药期限）的非临床安全性研究的国际标准，促进技术要求的协调统一。对非临床安全性研究指导原则进行协调有助于阐明当前的技术要求，减少各方之间的技术要求的重大分歧。本指导原则将有利于药物临床试验的尽快实施，根据3R原则（reduce/refine/replace）减少对动物的使用，以及减少其他药物开发资源的使用。尽管在本指导原则中并未进行讨论，但应考虑使用新的体外研究方法进行安全性评价。这些方法若经验证且获得ICH认可，即可取代当前的标准方法。本指导原则将促进安全有效并符合伦理学要求的药物开发，使药物尽快上市。1.2背景本修订版指导原则进一步协调了欧洲、日本和美国三方对支持不同阶段临床试验的非临床安全性研究的技术要求，体现了欧盟、日本和美国三方在非临床安全性研究的内容和给药期限对临床试验和药物上市的指导作用达成的共识。1.3范围药物研发分为非临床及临床安全性和有效性评价两个阶段，批准药物上市所需的非临床安全性研究通常包括：安全药理学试验、重复给药毒性试验、毒代和非临床药代试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验，有致癌可能或临床需长期用药的药物还需进行致癌性试验。其他的非临床研究（包括光毒性试验、免疫毒性试验、幼年动物毒性试验、依赖性试验），当需要时，应根据具体情况具体分析原则进行。本指导原则阐述了上述各类试验及其与人体临床试验之间的关系。本指导原则适用于常规药物开发过程中经常遇到的各种情况，对药物开发具有普遍的指导意义。在药物开发过程中，动物安全性研究和临床试验的设计应科学，并符合伦理学的要求。生物技术药物的安全性试验应依照生物技术药物的ICH指导原则确定试验类型。本指导原则（M3）对生物技术药物，仅在为支持不同临床试验阶段相关的非临床试验安排方面提供一般性要求。当研究药物的适应症为危及生命的或严重的疾病（如晚期癌症、耐药性HIV感染、先天性酶缺乏疾病）且缺少有效的治疗手段时，其毒理学评价和临床试验也应遵循具体问题具体分析的原则，以促进和完善药物的研究和开发。上述情况及采用创新的治疗方式（如siRNA）和疫苗，可简化、推迟、减免或增加某些试验。1.4一般原则药物的研究开发分为动物的安全有效性评价和人体安全有效性性评价两个阶段。非临床安全性评价的目的包括阐明靶器官的毒性反应、剂量依赖性、毒性与体内药物暴露的关系，以及毒性的可逆性。这些信息有助于估算人体试验的安全起始剂量和剂量范围、选择监测临床不良反应的指标。在临床试验初期，虽然非临床安全性研究资料有限，但应能够充分阐明药物在其所支持的临床试验中可能出现的毒性反应。 临床试验的目的是考察药物的有效性和安全性。初始的临床试验首先给予少量受试者相对较低暴露量的药物。在随后的临床试验中逐步通过提高剂量、延长给药期限和/或扩大病例数来增加药物暴露量。临床试验是否进一步开展，取决于已完成的临床试验是否充分地体现了药物的安全性，以及在临床试验期间获得的其他非临床安全性信息。 严重的临床或非临床不良反应可能影响药物临床试验的进程，提示有必要进行进一步非临床研究和/或临床研究。这些非临床结果应根据临床结果进行评价，以确定附加非临床试验的合适性以及这些研究的性质。欧盟、日本和美国各期临床试验所用的专业术语不同。本文件所用专业术语均参照ICH指导原则“临床试验的一般考虑”。但是，现在有合并临床试验不同阶段的趋势，在某些情况下本文件也阐述了与临床试验给药期限、样本量以及受试者性质相关的非临床试验。1.5一般毒性试验高剂量的选择一般毒性试验常使用最大耐受剂量（MTD）来描述临床上潜在的相关影响，然而并非每个试验