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脂肪因子与高血压 曾龙驿 中山大学附属第三医院内分泌科 人类的进化 代谢综合征：多种代谢异常聚集 在多数中心性肥胖的患者，有多种不同的危险因子组合出现，形成目前所知的代谢综合征（MS） 曾被称为“X综合征”、“死亡四重奏”及“胰岛素抵抗综合征” 这种多个代谢异常的聚集，似乎在他们各自携带的风险的总和之上赋予了大量的额外心血管风险 国际糖尿病联盟（IDF）MS定义 必备指标+其他指标中的任何两项或以上者可诊断为MS 必要指标 ●中心性肥胖(欧洲裔人种男性腰围≥ 94cm,女性腰围≥ 80cm；其他人种采用种族特异性的判断中心性肥胖的腰围切点) 其他指标 ●甘油三酯≥ 150mg/dl(1.７mmol/L), 或已接受针对性的治疗 ● HDL-C水平降低或已接受针对性的治疗: 男性＜ 40mg/dl(1.03mmol/L) 女性＜ 50mg/dl(1.29mmol/L) ●血压升高:收缩压≥ 1３0mmHg或舒张压≥85mmHg,或已接受降压治疗或此前已被诊断为高血压 ●空腹血糖≥ 100mg/dl(5.6mmol/L),或已被诊断为２型糖尿病 肥胖是MS发生、发展的关键环节 脂肪组织是一个活跃的内分泌器官 在不同的生理或病理过程中，脂肪组织通过脂肪细胞因子分泌量或比值变化来调控机体代谢。 自Fredman于1994年发现第一个脂肪激素---瘦素以来，过去十余年已陆续发现各种功能的脂肪生物活性蛋白近百种。 e.g. 脂肪细胞→瘦素、脂联素、抵抗素（鼠） 前脂肪细胞→雌激素、PAI-1 巨噬细胞→炎症因子、抵抗素（人） 基质细胞→网膜素 MS :病态脂肪组织综合征 脂肪组织通过局部和全身信号网络调节能量代谢，使机体适应不同的代谢状态。 当脂肪贮存过多时，机体信号网络不能适应这种状态，引起不适当的反馈调节，多种脂肪因子分泌进行调整。 众多脂肪炎性细胞因子增加，启动、维持多器官IR、糖脂代谢紊乱、高血压、动脉粥样硬化等临床异常。 所以有学者认为MS基本病理生理机制是脂肪细胞功能的异常，即病态脂肪组织综合征。 脂肪因子的异常参与高血压形成 瘦素的生理作用 高瘦素血症与高血压 TNF-α、IL-6等炎症因子与高血压 TNF-α、IL-6等炎症因子通过以下机制导致高血压： 提高粘附因子及白细胞抗原蛋白的表达； 促进ET-1的释放； 增加血管通透性； 使内皮细胞等凋亡，破坏内皮完整性，损伤血管壁，引起血管内膜增生，血管壁硬度增加，管腔变窄； 损害胰岛素的信号转导（ TNF-α ），在IR发生和发展中起重要作用。 RAS系统活性增加 在肥胖的情况下，脂肪组织分泌到循环中的肾素、血管紧张素原、血管紧张素（主要是ANGⅡ）、醛固酮增加，造成水钠潴留，容量负荷增加； 另外，血管周围的脂肪细胞分泌的肾素-血管紧张素增加，交感活性增加，血管阻力也增加，导致高血压。 胰岛素抵抗和高胰岛素血症 高胰岛素血症导致水钠潴留、血管平滑肌增生； 正常情况下胰岛素通过诱导血管内皮细胞合成一氧化氮（NO）发挥舒血管效应，在胰岛素抵抗的状态下，NO合成减少而ET-1合成增加，导致高血压。 餐后和空腹脂肪组织内NEFA的流向 正常脂肪组织抑制NEFA水平的波动 正常情况下，主要由于胰岛素对脂肪组织脂代谢的调控，空腹时脂肪组织释放NEFA到可以利用它氧化供能的组织（如骨骼肌、心肌、肾皮质等），而餐后则摄取NEFA作为脂肪储存，餐后NEFA水平低于空腹水平，以免NEFA在脂肪组织外堆积，引起代谢异常。 肥胖时脂肪组织本身出现IR 肥胖时，脂肪过量储存于脂肪组织，为了降低Ins促进脂肪合成的作用，机体使脂肪组织中的蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）活化，InsR 及其底物去磷酸化，Ins 信号不能下传，进而导致脂肪组织IR。 脂肪组织IR造成NEFA不适当释放 脂肪组织内发生IR，脂肪组织失去调控NEFA水平的能力，在餐后不能及时摄取NEFA，使它流向此时应当摄取葡萄糖而非NEFA的肌肉和肝脏，使它们发生胰岛素抵抗。 全身胰岛素抵抗经由前述的机制导致高血压。 肥胖时PPARγ活性相对不足 在肥胖状况下，脂肪组织内PPARγ被脂质代谢产物所激活，但其激活的程度不足，机体以此避免脂肪细胞进一步增殖，细胞内脂质贮积进一步增多。 PPARγ的主要作用是促进成脂及增强胰岛素敏感性，机体减少PPARγ的成脂作用的同时，胰岛素敏感性也下降，出现胰岛素抵抗。 总 结 PPARγactivation 长期能量正平衡 脂肪积聚过多 “大脂肪细胞” 脂肪激素和分泌因子 网络失调 脂联素、胰岛素敏感性、 PPAR相对活性↓ 瘦素、TNF-α、RAAS 、