天然免疫系统的受体ppt课件.pptVIP

五、 TLR的研究意义及展望 TLR作为一种模式识别受体,不仅在天然免疫中起重要作用，同时也被视为天然免疫与获得性免疫的连接点，并影响获得性免疫。 对TLRs家族的研究,可为阐明天然免疫及炎症机制，寻找由于免疫系统失调所致疾病的新的治疗途径与靶点提供思路及为新型疫苗和免疫调节剂的研发提供新的理论依据。 意义 TLR家族新成员的发现及其结构与功能的阐明； 新的TLR配体的不断挖掘； TLR在物种、组织、细胞的新分布； TLR与细胞吞噬和细胞凋亡的调节； 新TLR信号通路的发现； TLR家族成员之间功能的互相联系与作用； 有关TLR药物与疫苗的研制与开发等。 TLR仍为免疫研究热点，今后需要研究内容众多，主要有以下几个方面： 展望 NOD样受体 引 言 NOD样受体（ NLRs ）是存在于细胞内的模式识别受体。NOD样受体是一类在遗传上高度保守的蛋白质家族,广泛存在于植物、线虫、脊椎动物和人类细胞内。NLRs 能在许多不同类型的细胞中表达，其中包括免疫细胞、上皮细胞，但主要还是在吞噬细胞（巨噬细胞和中性粒细胞）中表达。 NLRs主要具有两个亚类:NOD家族和NALP (NACHT-LRR-PYD-Containing protein)家族。 NOD受体的结构 NLR属于胞内模式识别受体, NOD受体共同特点是具有3个特征性结构域: ①1个C-末端富含亮氨酸的重复结构域( leu-cine-rich repea,t LRR),涉及配体的识别; ②1个中心的核苷酸结合的寡聚结构域(nucleotide-binding ol-igomerization domain,NOD),也称为NACHT结构域; ③以及1个N-末端蛋白-蛋白相互作用的结构域,如半胱天冬酶激活和聚集结构域(caspase activationand recruitmentdomain, CARD)。 目前确定的哺乳动物的NLR有23种,根据效应域的不同进行分类：N端为胱冬酶募集域(caspase recruitment domain, CARD)的属于NOD蛋白; N端为Pyrin域的属于NALP (nachtodomain, leukin-rich repeat and pyrin domain-containing protein);效应域为杆状病毒细胞凋亡抑制蛋白(baculovirus-inhibitor-of-apoptosis-repeats, BIR)的属于NAIP。 其中,NOD1有1个CARD结构域而NOD2有2个。 NOD1和NOD2 的识别作用 到目前为止, 确定的哺乳动物的NLR有23种,其中最具代表性的是NOD1和NOD2(又分别称为CARD4和CARD15)。 NOD1 和 NOD2 是凋亡调节因子 Ced4／Apaf－1 家族中最先被发现的成员， 是 2 个重要的蛋白受体，属于胞浆蛋白质 NOD 样受体（NOD－like receptors，NLR）家族，在先天免疫中发挥重要作用。 NOD1 和NOD2 的刺激能够导致 NF－κB 的激活，能够启动先天免疫和获得性免疫反应中许多基因的复制与表达，释放抗菌肽和相关的炎症因子。 NOD1和NOD2可识别细菌细胞壁中的脂多糖和肽聚糖,并依靠其CARD（胱冬酶募集域）募集受体相互作用蛋白激酶(receptor interacting protein,RIP)家族成员中的受体相互作用蛋白2 (RIP2),从而使丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)和核转录因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB)活化。活化的NF-κB可结合许多蛋白质基因的启动子和增强子部位的κB序列,从而诱导细胞因子、生长因子、急性期蛋白、趋化因子、免疫受体和转录因子等多种物质的表达。 NOD1和NOD2 的识别作用 NOD1蛋白的配体是γ-D-谷氨酸-meso-二氨基庚二酸(γ-D-glu-meso-DAP)；NOD2的配体是胞壁酸二肽(MurNAc-L-Ala-D-soGln,MDP)。 与配体结合后,蛋白与下游的受体作用蛋白2(receptor inter-acting protein 2, RIP2)相互作用磷酸化IκB,从而激活转录因子NF-κB,介导炎症介质的表达。NOD蛋白还能够作用于胱冬酶,介导细胞凋亡或相应细胞因子的表达。 NOD2 的信号转导通路 MDP-NOD2-RIP2-IKK-NF-κB-靶基因 MDP-NOD2-RIP2-MAPK-JNK/Erk/p38-靶基因 MDP-NOD2-Caspase-1-靶基因 NLR信号转导通路及TLR和NLR的交互作用 N