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抗乙肝现代药物作用机制及临床应用 　　[摘要]乙型肝炎是当今世界上死亡率较高的一种传染性疾病，严重危害人类的健康。本文简要介绍了抗乙肝的现代药物作用机制及临床应用情况。 　　[关键词]乙型肝炎病毒;HBV;药物 　　[中图分类号]R978[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2007）11（a）-028-03 　　 　　乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)性肝炎是严重危害人民健康的常见传染病。自1964年被发现后的40多年里，它成为了无数人挥之不去的阴影。全世界乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阳性者约4亿人，主要分布于亚洲、非洲和拉丁美洲地区[1]。据统计，全球每年约有100万人死于HBV感染相关性疾病，占疾病死亡原因的第9位[2]。我国HBsAg阳性者约有1.2亿人，其中3 000万人为慢性乙肝患者[3,4]。如何预防和有效治疗肝炎成为当今重要的医学课题。现将目前常用的治疗乙型肝炎的现代药物及临床应用作一综述，供医患参考。 　　 　　1 生物类药物 　　 　　1.1 干扰素-α 　　IFN-α结合于其特异的细胞表面受体，诱导细胞表达多种广谱的抗病毒蛋白，包括蛋白激酶A(protein kinase A , PKA)、2，5-寡腺苷酸合成酶(2，5-oligoadenylate synthetase, OAS)、脱氨酶(adenosine deaminase, ADAR) 和Mx蛋白等。PKA可被细胞内病毒RNA激活, 随后使翻译起始因子-2α(eukaryoteinitiation factor-2α,eIF-2α)磷酸化而失去活性，从而阻止病毒mRNA的翻译，使病毒蛋白合成起始受阻；OAS在细胞内被病毒单链RNA激活，合成寡腺苷酸，继而激活细胞内RNA酶L，病毒RNA降解；ADAR可催化病毒双链RNA中的腺嘌呤转变为次黄嘌呤，从而使病毒解聚。Mx蛋白是一类蛋白家族，可影响细胞内病毒核壳体的转运及RNA的合成[7]。此外，IFN-α通过免疫机制抗HBV[8]。对HBeAg阳性患者的疗效, IFN-α治疗3~6个月，停药6~12个月后，HBeAg转阴率为33%，血清HBV DNA转阴率为37%，HBsAg转阴率为8%。对于HBeAg转阴的患者，其疗效一般会长期维持。有研究表明，HBeAg转阴患者中80%~90%在4~8年内其HBeAg持续阴性[9]。长期的临床随访(7~10年)研究表明，IFN-α治疗可显著改善HBeAg转阴患者的预后，其肝硬化并发症及肝移植发生率显著降低，累积生存率显著提高[10]。目前，临床试验又应用新一代的聚乙二醇-IFN-α(PEG-IFN-α)治???乙型肝炎，并取得了不错的疗效[11]。 　　HBeAg阴性的CHB患者，其体内感染的HBV DNA的前核心区发生了突变，从而不能表达HBeAg。这类患者对IFN-α的反应性比HBeAg阳性患者差，有报道显示，以HBV-DNA转阴和转氨酶水平恢复正常为标准，其IFN-α治疗的长期有效率仅为15%~18%[12]。对HBeAg阴性患者采用IFN-α治疗24个月，治疗结束21个月后，其有效率为30%。HBeAg阴性患者IFN-α治疗后，持续应答者发生肝硬化及其并发症的几率和死亡率与治疗无效，治疗后复发与未治疗者相比明显降低[13]。 　　1.2 胸腺肽α1 　　胸腺肽α1(thymosin alpha-1, Tα1,Zadaxin)是20世纪70年代末期从胸腺素第5组分(TF5)中分离纯化出的一种小分子生物活性多肽。Tα1分子含28个氨基酸, 广泛存在于机体的胸腺上皮细胞、外周血、大脑、垂体、精液、滤泡液和羊水中。Tα1在机体免疫应答过程中充当十分重要的角色，其抗HBV的作用机制尚未明确，目前认为可能和增强T细胞及NK细胞应答功能及增强IL-2及IFN产生有关。 　　Chan HL[14]等实验证明，胸腺肽组与安慰剂组相比治疗结束，治疗结束后6个月、12个月生物化学反应无差异。结论认为，对于慢性乙型肝炎病毒感染胸腺肽能有效抑制病毒复制，但此影响延迟直至停止治疗后12个月。现有剂型为注射剂，疗程6个月，基本和干扰素相似，无任何副作用。胸腺肽α1还可以作为疫苗辅助药来加强乙肝疫苗的效果，其作用特点表现为延迟效应。在治疗结束时对胸腺肽α1的效应率很低，但随访观察中完全效应的病例逐渐增加。单用胸腺肽α1治疗的效应率不高，主张与其他抗乙肝病毒药物联合应用。 　　 　　2 化学类药物核苷类似物 　　 　　2.1 拉米夫定(lamivudine,3TC) 　　拉米夫定是新型核苷类药物，全称2,3-二脱氧-3-硫代胞嘧啶(3TC)。其进人细胞后，磷酸化为三磷酸拉米夫定而发挥作用。拉米夫定作用的靶位是HBV聚合